Sindrome del cromosoma X fragile
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Cos'è e come si manifesta la sindrome del cromosoma X fragile?
- La sindrome del cromosoma X fragile è la forma più comune di disabilità intellettiva ereditaria e la principale causa monogenica di autismo. Essendo una malattia genetica legata al cromosoma X, la sindrome del cromosoma X fragile colpisce un bambino maschio ogni 2500/5000 e una bambina femmina ogni 4000/8000 soggetti. I bambini affetti possono avere un quadro clinico molto variabile ed eterogeneo, con capacità cognitive quasi normali oppure grave disabilità intellettiva, spesso accompagnate da comportamenti di tipo autistico (iperattività, avversione al contatto fisico, comportamenti stereotipati). In particolare, circa il 40-60 % di bambini con sindrome del cromosoma X fragile soddisfa i criteri diagnostici per i disturbi dello spettro autistico, costituendo quindi la forma più frequente di malattia genetica associata ad autismo. Sono state descritte anche alcune caratteristiche fisiche specifiche, benché spesso poco evidenti: viso stretto e allungato con fronte e mandibola prominenti, palato stretto ed incavato verso l’alto, orecchie più grandi e più basse della media, ingrossamento dei testicoli (macrorchidismo) e un indice di massa corporea maggiore rispetto ai bambini normotipo della stessa età.
Come si trasmette la sindrome del cromosoma X fragile?
- La malattia è causata da una particolare mutazione del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), localizzato sul cromosoma X, che consiste nella ripetizione eccessiva (espansione) di una determinata sequenza del gene, costituita da tre basi nucleotidiche (tripletta), i “mattoni” del Dna. L’espansione di tale tripletta è molto variabile all’interno della popolazione, portando a quadri molecolari e clinici diversi. Nei geni mutati questa sequenza è ripetuta un numero di volte notevolmente superiore rispetto ai geni non mutati. Alcune persone possiedono un numero intermedio di ripetizioni (premutazione), che possono portare allo sviluppo di altri disordini. La mutazione completa determina nei soggetti affetti un cambiamento della condensazione del Dna all’interno della cellula, portando alla mancata produzione della proteina codificata dal gene FMR1, la proteina FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein). Nel cervello, la proteina FMRP svolge un ruolo chiave regolando diversi processi neuronali, tra cui la formazione e maturazione dei contatti tra le cellule neuronali, chiamati sinapsi. La malattia si trasmette e manifesta in modo diverso nei due sessi: i maschi con la mutazione completa sono affetti, mentre solo la metà circa delle femmine con la mutazione completa presenta i sintomi. La premutazione del gene FMR1 è altamente instabile e può trasformarsi nel corso delle generazioni successive in mutazione completa, la cui trasmissione è possibile solo durante lo sviluppo delle cellule uovo. Per questo, i maschi con la premutazione la trasmettono sempre alle figlie femmine senza variazioni (essendo la mutazione legata al solo cromosoma X presente nei maschi), mentre le femmine con la premutazione corrono un rischio maggiore di avere figli affetti, in quanto durante la formazione della cellula uovo potrà avvenire l'espansione della tripletta.
Come avviene la diagnosi della sindrome del cromosoma X fragile?
- La diagnosi parte dall’osservazione clinica e viene confermata dall’analisi genetica con l'individuazione di mutazioni nel gene FMR1, andando a identificare con estrema accuratezza il numero di triplette ripetute e lo stato di condensazione del Dna a livello del gene FMR1. Tale analisi genetica viene normalmente effettuata successivamente a un prelievo di sangue. Vi è inoltre la possibilità di fare diagnosi prenatale, attraverso amniocentesi o villocentesi, nel caso in cui venga accertata la presenza di premutazione o mutazione completa del gene FMR1 nella madre.
Quali sono le possibilità di cura attualmente disponibili per la sindrome del cromosoma X fragile?
- Non esiste una terapia risolutiva. Nel corso degli anni, studi preclinici hanno contribuito alla comprensione della fisiopatologia della sindrome. Alla luce dell’elevata complessità e dell'eterogeneità del quadro clinico delle persone con FXS, la comunità scientifica è sempre più orientata allo sviluppo di terapie personalizzate. Al momento, tramite un approccio multidisciplinare, è possibile il trattamento dei sintomi per migliorare la qualità della vita dei pazienti e permettere la gestione autonoma della vita quotidiana, combinando l’impiego di farmaci a terapie di supporto come la terapia del linguaggio o terapie psicocomportamentali e sostegno scolastico.
Ultimo aggiornamento
18.02.21
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