Talassemie

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Cosa sono e come si manifestano le talassemie?

Le talassemie sono un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da anemia cronica di gravità variabile conseguente a un difetto quantitativo nella produzione di emoglobina, la molecola responsabile del trasporto di ossigeno e anidride carbonica nell’organismo. L’emoglobina è costituita da quattro catene proteiche: due alfa (codificate da 4 geni sul cromosoma 16) e due beta (codificate da 2 geni sul cromosoma 11). A seconda di quali catene sono difettose si parla di alfa o beta talassemia. La forma più grave è la talassemia beta, che a sua volta viene distinta in talassemia major (morbo di Cooley) e talassemia intermedia a seconda del tipo di alterazione genetica e, di conseguenza, della manifestazione clinica. Nella talassemia major si ha una grave anemia emolitica cronica trasfusione-dipendente fin dall’età di 6 mesi, che porta precocemente alla morte se non curata. Nella talassemia intermedia, invece, il quadro clinico e l’età di esordio possono variare notevolmente e andare da uno stato sovrapponibile a quello del portatore sano a quello del paziente affetto da talassemia major. In queste forme spesso non vi è una stretta dipendenza da un regime trasfusionale regolare. Le principali complicanze della beta talassemia oggi sono l’ingrossamento di fegato e milza (epato-splenomegalia) e il sovraccarico di ferro, soprattutto a carico di fegato e cuore, conseguente alle trasfusioni. Anche la talassemia alfa può manifestarsi con quadri clinici di varia gravità. La forma più grave, e più rara, è dovuta all’assenza di tutti e 4 i geni per le catene alfa e causa in genere la morte durante la gravidanza (idrope fetale) o subito dopo la nascita. Altrimenti si può avere una lieve anemia con diminuzione del volume dei globuli rossi, ingrossamento della milza e modeste alterazioni simili a quelle della talassemia beta. I difetti ereditari dell’emoglobina rappresentano le malattie genetiche più frequenti su scala mondiale: circa il 7% della popolazione mondiale è portatore di una forma di difetto ereditario di emoglobina. Ogni anno nel mondo nascono circa 60.000 soggetti affetti da beta talassemia. In Italia sono circa 7000 le persone affette. La talassemia non ha una distribuzione uniforme nel mondo: esistono infatti fattori di varia natura che nel tempo hanno fatto sì che la malattia si concentrasse in alcune zone. Tra questi c’è la diffusione della malaria, poiché laddove questa malattia infettiva è (o era) endemica essere portatore sano di talassemia può (o poteva) rappresentare un vantaggio: la particolare forma assunta dai globuli rossi dei portatori sani di talassemia ostacola infatti la riproduzione del plasmodio, l’agente infettivo responsabile della malaria.

Come si trasmettono le talassemie?

Entrambe le forme di talassemia si trasmettono con modalità autosomica recessiva:  questo significa che una persona affetta possiede un difetto genetico su ciascuno dei due geni globinici, ereditati da entrambi i genitori, che sono almeno portatori sani. A carico del gene beta globinico è possibile distinguere mutazioni beta+ o beta°, che causano rispettivamente ridotta o assente sintesi. Se è alterata una sola copia del gene in questione l'individuo è detto eterozigote; se sono alterate entrambe l'individuo è detto omozigote. Per  la talassemia alfa il quadro genetico è più complesso, perché sono coinvolti quattro geni codificanti per la catena alfa dell’emoglobina.

Come avviene la diagnosi delle talassemie?

La diagnosi si effettua sulla base dell’osservazione clinica ed è confermata da analisi biochimiche sulla quantità e il tipo di catene globiniche presenti nel sangue (esame emocromocitometrico ed elettroforesi dell’emoglobina), accompagnate poi dalla conferma molecolare mediante l’analisi genetica. Conoscendo le mutazioni presenti nei genitori, è possibile effettuare la diagnosi prenatale mediante villocentesi.

Quali sono le possibilità di cura attualmente disponibili per le talassemie?

Nel caso della talassemia beta l’unica terapia risolutiva è il trapianto di midollo osseo o di cellule staminali da cordone ombelicale da donatori compatibili. Se questo non è possibile, la terapia classica – non risolutiva – consiste in ripetute trasfusioni di sangue, associate a una terapia chelante che elimini l’accumulo di ferro causato dalle trasfusioni. È prevista una continua sorveglianza del paziente e, se necessario, la somministrazione di acido folico, così come di ulteriori terapie in caso di insorgenza di complicanze. Un approccio terapeutico alternativo è rappresentato dalla terapia genica, che prevede la correzione genetica delle cellule staminali del paziente stesso. Il primo farmaco di questo tipo approvato è attualmente disponibile soltanto negli Stati Uniti, ma non in Europa. Anche i ricercatori dell’Istituto San Raffaele-Telethon di Milano sono impegnati nello sviluppo della terapia genica per la forma più grave di talassemia beta. Nel 2015, presso l’Unità di Ematologia e Trapianto di Midollo osseo dell’Ospedale San Raffaele, è stato avviato uno studio clinico sperimentale che ha coinvolto 9 pazienti. Il protocollo sperimentale ha previsto il prelievo delle cellule staminali ematopoietiche, la loro correzione in laboratorio e la successiva reinfusione nell’organismo. Inoltre, per “far posto” alle nuove cellule i pazienti sono stati sottoposti ad una chemioterapia, meno intensa comunque di quella necessaria per il trapianto di midollo. I primi risultati dello studio clinico, pubblicati nel gennaio 2019 su Nature Medicine, hanno evidenziato come il trattamento sia sicuro e in grado di ridurre significativamente o in certi casi addirittura annullare del tutto la necessità delle trasfusioni di sangue. Il team dei ricercatori è attualmente impegnato nell’ulteriore ottimizzazione e standardizzazione del processo di correzione delle cellule staminali ematopoietiche. Inoltre, nel 2023 è stato approvato nel Regno Unito il primo farmaco al mondo basato sulla tecnica di editing genetico CRISPR/Cas 9, per il trattamento di pazienti idonei di età pari o superiore a 12 anni.

Ultimo aggiornamento

16.11.23

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