Studio di nuove proteine accessorie dei cotrasportatori endosomiali neuronali CLC-3 e CLC-4 coinvolti in malattie dello sviluppo neuronale.

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Più di mille geni differenti sono coinvolti in varie forme di disabilità intellettiva, ritardo nello sviluppo neurologico, neurodegenerazione e altre patologie neurologiche che interessano pazienti pediatrici. Tra questi sono inclusi alcuni membri della famiglia genica CLC, CLCN3 e CLCN4, che codificano per proteine che trasportano anioni e sono importanti per il funzionamento delle strutture intracellulari dei neuroni, quali gli endosomi e i lisosomi.  Mutazioni di CLCN3 e CLCN4 sono state individuate in un numero crescente di pazienti, che per lo più mostrano sintomi patologici subito dopo la nascita. Generalmente le proteine agiscono in concerto con altre proteine accessorie: tuttavia, fino a poco tempo fa non era stata individuata nessuna proteina in grado di interagire con CLCN3 e CLCN4. Recentemente, alcuni esperimenti preliminari ci hanno suggerito che TMEM9 e TMEM9B, due proteine dalla funzione ancora ignota, interagiscono con CLCN3 e CLCN4. Infatti, la loro co-espressione riduce l'attività di CLCN3 e CLCN4 e altera le proprietà di CLCN3. Questa scoperta è potenzialmente molto importante per comprendere i meccanismi molecolari alla base delle patologie causate da mutazioni di CLCN3 e CLCN4. In questo progetto ci proponiamo di caratterizzare in dettaglio l'interazione CLCN3/4-TMEM9/9B e verificarne la rilevanza in ambito patologico. In particolare, valuteremo se questa interazione avviene realmente nei neuroni e se le varianti patologiche individuate la modificano provocando la malattia. L'individuazione di questi nuovi attori molecolari può ampliare le frontiere della ricerca sulle patologie causate da mutazioni di CLCN3 e CLCN4 e fornire nuove strategie per la cura e la terapia dei pazienti.