Al cuore delle laminopatie: sviluppo di modelli cardiaci per l’identificazione di meccanismi cellulari di cardiolaminopatia in sottotipi cardiomiocitari specifici.

Il focus principale del nostro progetto è la cardiomiopatia LMNA-dipendente (LMNA-CMP), una forma ereditaria di cardiomiopatia − malattia del muscolo cardiaco − causata da mutazioni nel gene della Lamina A/C (LMNA). La LMNA-CMP fa parte di un gruppo di malattie, chiamate laminopatie, caratterizzate da diverse manifestazioni cliniche, a carico di diversi tessuti. La principale manifestazione a carico del cuore è la cardiomiopatia dilatativa associata a vari disturbi della conduzione e aritmie che possono presentarsi in modo estremamente eterogeneo, indipendentemente dalla mutazione associata. L'eterogeneità è un tratto distintivo di tutte le laminopatie, il cui meccanismo di base rimane ignoto.
Analogamente, le funzioni biologiche della Lamina A/C nel cuore non sono state completamente comprese.  Le conoscenze acquisite finora provengono principalmente da modelli animali e da cellule non cardiache, che possono presentare deficit di alcune funzioni di Lamina A/C specifiche del tessuto. Mentre il ruolo di queste proteine come componenti strutturali del nucleo e nell'accoppiamento nucleo-citoscheletro è ben conosciuto, la comprensione della loro azione come modulatori della trascrizione genica è ancora agli inizi, soprattutto nelle cellule cardiache.
L'obiettivo principale della nostra ricerca è determinare se la Lamina A/C possa avere ruoli distinti nei diversi sottotipi di cellule che compongono il miocardio (cardiomiociti atriali, ventricolari, nodali) e verificare se queste funzioni distinte possano essere alla base della manifestazione eterogenea della malattia. A questo scopo, utilizzeremo modelli cellula-specifici generati mediante differenziamento di cellule staminali pluripotenti indotte, e integreremo un set di metodologie funzionali e molecolari innovative, al fine di identificare nuovi meccanismi patologici e potenziali bersagli terapeutici di LMNA-CMP.