Alterazione funzionale del recettore GABAA nel CDKL5 deficiency disorder: analisi del meccanismo molecolare e utilizzo di steroidi neuroattivi come strategia terapeutica

Il disordine da deficienza di CDKL5 (CDD) è una malattia neurologica caratterizzata dalla comparsa di crisi epilettiche precoci, disabilità intellettiva e tratti autistici. Un quadro completo delle basi neuropatologiche di CDD e lo sviluppo di strategie terapeutiche sono resi difficili dalla nostra limitata conoscenza delle funzioni di CDKL5. I modelli murini per CDD ricapitolano la maggior parte delle caratteristiche del suddetto disordine nell’uomo, rendendo tali modelli un valido strumento per studiare i difetti molecolari associati al CDD e testare terapie farmacologiche. I nostri risultati suggeriscono che CDKL5 influenzi la neurotrasmissione inibitoria mediata dai recettori di tipo A del GABA (GABA_ARs). I GABA_ARs costituiscono un bersaglio molecolare cruciale nello sviluppo di terapie farmacologiche contro epilessia, disfunzioni cognitive e autismo, rendendo così evidente la necessità di analizzare in dettaglio tale aspetto nel CDD. In questo progetto, utilizzeremo approcci differenti per studiare il ruolo di CDKL5 nella regolazione delle funzioni dei GABA_ARs in un modello murino di CDD e in cervelli umani, focalizzandoci sui meccanismi molecolari coinvolti. Inoltre, verificheremo se alcune terapie farmacologiche possano portare ad una normalizzazione della neurotrasmissione inibitoria nei suddetti modelli animali. Infine, siamo fermamente convinti che questo ambizioso progetto possa contribuire fortemente ad una maggiore comprensione delle funzioni di CDKL5 mediante la caratterizzazione di un suo possibile, ma finora inesplorato, ruolo nel compartimento inibitorio. È importante sottolineare che il potenziale ripristino della trasmissione neuronale inibitoria causato dall’assenza di CDKL5 aprirà la strada a nuove strategie terapeutiche per il CDD.