Alterazioni del signaling di NGF in CIPA

L'argomento di questo progetto e' una rara malattia genetica umana denominata CIPA (Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis), caratterizzata da insensibilita' al dolore, febbre ricorrente, anidrosi e ritardo mentale. Studi precedenti condotti da noi e da altri gruppi hanno dimostrato che CIPA e' associata a mutazioni puntiformi del gene NTRK1 (localizzato sul cromosoma 1) che codifica per il recettore ad alta affinita' del Nerve Growth Factor (NGF). Nel nostro laboratorio, tramite studi funzionali, abbiamo dimostrato che due mutazioni di NTRK1 associate a CIPA, la Gly571Arg e la Arg774Pro, entrambe nel dominio tirosino-chinasico, causano la inattivazione del recettore interferendo con la autofosforilazione, il primo passaggio del processo di attivazione. Recentemente nuove mutazioni di NTRK1 sono state trovate in pazienti CIPA, sia nel dominio tirosino chinasico che nella porzione extracellulare, coinvolta nell'interazione col NGF. Inoltre, in alcuni pazienti da noi analizzati non sono state riscontrate mutazioni di NTRK1, suggerendo la possibilita' di coinvolgimento di altri geni. Gli scopi di questo progetto sono: 1) la definizione delle consequenze molecolari sull'attivita' di NTRK1 apportate dalle nuove mutazioni CIPA; 2) la ricerca di mutazioni nei geni che codificano per NGF e per p75 (il recettore a bassa affinita' di NGF) nei pazienti nei quali non sono state riscontrate mutazioni di NTRK1.