Alterazioni della funzione e della sopravvivenza delle cellule beta pancreatiche indotte dal glucosio: ruolo della via delle esosamine

Un aumento del metabolismo del glucosio attraverso la via biochimica delle esosamine potrebbe rappresentare il meccanismo con cui l’iperglicemia causa alterazioni dell’azione insulinica e della funzione delle cellule beta pancreatiche in corso di diabete. L’attivazione di questa via può portare ad un incremento della glicosilazione in posizione orto di proteine trasduttrici e di fattori di trascrizione importanti per la funzione delle cellule beta. Queste contengono elevate quantità degli enzimi deputati alla glicosilazione in posizione orto e sono molto sensibili all’azione tossica della streptozotocina, un inibitore dell’enzima che rimuove i glicidi legati in posizione orto. Lo scopo di questa ricerca é quello di verificare l’ipotesi che le alterazioni della sopravvivenza e della funzione delle cellule beta indotte dall’iperglicemia siano mediate dalla via delle esosamine e della glicosilazione in posizione orto. Saranno studiati: 1) isole umane ottenute da donatori non utilizzabili per trapianti, 2) linee cellulari di insulinoma murino, 3) ratti trattati in vivo con glucosamina, un metabolita della via delle esosamine. In questi modelli saranno studiati gli effetti della glucosamina sull’espressione di geni chiave delle cellule beta coinvolti nel differenziamento, nella sintesi dell’insulina, nel metabolismo del glucosio e nella secrezione dell’insulina. Inoltre, saranno analizzati gli effetti dell’attivazione della via delle esosamine sulla sopravvivenza beta cellulare e sulle vie di trasduzione del segnale antiapoptotico dell’insulina. Infine, saranno studiati gli effetti della iperespressione o della inibizione mediante tecniche genetiche degli enzimi che regolano la glicosilazione e la de-glicosilazione in posizione orto delle proteine. I risultati di questi studi consentiranno di identificare nuovi potenziali geni candidati nella patogenesi dell’insulino-deficienza del diabete di tipo 2 e nuove molecole suscettibili di manipolazione farmacologica e genetica