Analisi dei mecchanismi patogenetici delle mutazioni a carico del gene Arx, che causano diverse forme di ritardo mentale, epilessia e lissencefalia (XLAG)

I ritardi mentali e le epilessie sono un gruppo molto eterogeneo di malattie, di cui una parte rilevante e' di origine genetica accertata. In particolare, delle forme monogeniche con ereditarieta' legata al cromosoma X, sono stati individuati in molti casi i geni responsabili. Tra questi, mutazioni del gene Arx sono state recentemente associate ad una varieta' di malattie neurologiche tra cui, ritardi mentali sindromici e non-specifici, sindrome di Partington, epilessia mioclonica e forme di autismo e distonia. Arx risulta anche il primo gene ad essere identificato le cui mutazioni causano la sindrome di West. Questa malattia ha diverse forme genetiche e si caratterizza da spasmi infantili e da forte ritardo mentale. Purtroppo le terapie cliniche usate per queste sindromi sono limitate dal fatto che a tuttoggi si ignorano leziologia e le basi fisiologiche che conducono a queste sintomatologie. Noi abbiamo individuato il gene murino ortologo, Arx, e studiato la sua espressione genica durante lo sviluppo cerebrale. Questi studi ci hanno permesso di verificare che Arx e' coinvolto nei meccanismi di crescita della corteccia cerebrale e nel differenziamento dei neuroni GABAergici. Questa ipotesi e' suffragata anche da ulteriori dati ottenuti dallo studio dei topi mancanti dellattivita' genica di Arx. Questi dati propongono per la prima volta i possibili meccanismi cellulari in cui il gene Arx puo' svolgere la sua funzione e conseguentemente anche le basi fisiologiche che, una volta alterate, causano linsorgenza della malattia. Ci proponiamo di comprendere ulteriormente i meccanismi molecolari con cui Arx svolge le sue attivita' nei processi di differenziamento neuronale descritti. Lo sviluppo di sofisticati modelli animali in cui la funzione di Arx e' stata abrogata nei neuroni GABAergici, ci permettera' di individuare nello specifico come Arx guida lo sviluppo neuronale e quali meccanismi molecolari possono essere affetti in questi animali e possibilmente nei pazienti.