Analisi della funzione mitocondriale nelle distrofie muscolari da deficit di calpaina-3

Le distrofie muscolari dei cingoli (Limb Girdle Muscular Dystrophies-LGMDs) sono patologie muscolari, meno comuni delle forme di Duchenne e Becker e si caratterizzano clinicamente per una debolezza dei muscoli prossimali deli arti, ad esordio nel bambino e nel giovane adulto con andamento progressivo. La LGMD2A è ritenuta le forma più comune di LGMD ed è causata da mutazioni del gene CAPN3, che codifica per un enzima ad azione proteolitica, la calpaina-3. L'esatto meccanismo patogenetico responsabile del danno muscolare in seguito ad alterazione della calpaina-3 non è noto e pertanto non sono disponibili terapie specifiche per i pazienti affetti. In un recente studio condotto su modelli animali privi di calpaina-3 sono state riscontrate disfunzioni del metabolismo energetico quali alterazioni della distribuzione dei mitocondri, della sintesi di ATP e della produzione di radicali liberi dell'ossigeno. La nostra ipotesi è che anche nell'uomo ci possano essere delle alterazioni mitocondriali legate al deficit di calpaina-3. Ci proponiamo pertanto di studiare le suddette funzioni mitocondriali in tessuti muscolari di pazienti affetti da LGMD2A. Le attività mitocondriali saranno studiate con le metodiche biochimiche standard e con test funzionali in vitro per le quali il nostro laboratorio è esperto. Ci proponiamo di testare sulle cellule muscolari dei pazienti anche gli effetti di sostanze in grado di attivare le attività mitocondriali, come la ciclosporina A. Questo farmaco infatti è già noto per avere un effetto terapeutico in alcune forme di distrofie muscolari in cui sono coinvolte alterazioni dei mitocondri. Ci auguriamo che questo studio possa portare ad una maggiore comprensione dei meccanismi patogenetici di questa forma di distrofia muscolare ed alla identificazione e sperimentazione di approcci terapeutici mirati.