Analisi funzionale del sistema Lyn relato nella neuro-acantocitosi

Le sindromi neuroacantocitosiche (NA) raggruppano la forma autosomica-recessiva di corea-acantocitosi e la sindrome di McLeod, che e’ X-linked. Le manifestazioni neurologiche comuni ad entrambi sono le discinesie, il deterioramento cognitivo e la progressiva neurodegenerazione con la presenza in circolo di globuli rossi caratterizzati da spiculatorure e protrusioni, per le quali vengono definiti acantociti. Sebbene differenti difetti molecolari siano stati descritti in associazione con il fenotipo clinico di corea-acantocitosi (possibili geni interessati: VPS13A, XK, JPH3, PANK2), la patofisiologia di queste malattie e delle anomalie a carico dei globuli rossi sono ancora oggetto di studio. In ChAc, abbiamo recentemente dimostrato che lo stato di fosforilazione in Tyrosina (Tyr-) di varie proteine della membrane e del citoscheletro dei globuli rossi e' marcatamete aumentato ed e' associato all'anomala ed indipendente attivazione di Lyn, una Tyr-kinasi della famiglia del Src. Le kinasi della famiglia del Src sono Tyr-kinasi non recettoriali che giocano un ruolo chiave nellla trasduzione del segnale in molti processi cellulari. le attivita' delle kinasi della famiglia del Src sono integrate in uno scenario complesso e dinamico caratterizzato da interazioni con altre kinsai e fosfatasi coinvolte nella fine regolazione di diversi eventi cellulari. Il progetto ha i seguenti obiettivi principali: (1) l'analisi delle via di trasduzione del segnale via Lyn: in particolare la sua regolazione e l'identificazione di nuovi vie correlate a Lyn nei globuli rossi di pazienti affetti da neuroacantocitosi; (2) analisi dell’espressione di VSP13A, gene codificante coreina, in precursori eritroidi (cellule nucleate) e di valutare l’impatto del silenziamento della coreina in precursori eritroidi derivati da cellule CD34+ da soggetti sani; (3) la generazione di modello murino per ChAc; (4) l’analisi funzionale di Lyn in modello murino per corea-acantocitosi (ChAc); (5) la valutazione dell’effetto dell’inibizione di Lyn in vivo in modello murino per ChAc. In questo progetto di ricerca intendiamo creare un nuovo modello murino per ChAc. Questo modello animale ci aiutera’ a studiare i meccanismi della malattia, a verificare l’attivazione anomala di Lyn in cellule neuronali ed in cellule eritroidi. IN questo modello murino, veriifcheremo anche glli effetti su cellule neuronali ed eritroidi dell’inibizione in vivo di Lyn. Questo progetto offre la possibilita; di progredire nella comprensione della malattia, di identificare nuove vie di segnale intracellulare importanti in ChAc e di sviluppare nuovi strumenti terapeutici utili nella gestione clinica dei pazienti affetti da ChAc.