Analisi genetica del ruolo della via di segnalazione Ras/ERK nella eziologia della Malattia di Huntington

Sia in pazienti umani che in modelli animali di Malattia di Huntington (MH) si può osservare una marcata degenerazione nervosa limitata prevalentemente allo striato. Inoltre, sia in campo clinico che sperimentale, è stato possibile osservare la presenza di evidenti alterazioni a carattere progressivo nel controllo e nella coordinazione della attività motoria ed in alcune capacità cognitive superiori, come la memoria. Lo scopo del presente progetto è quello di analizzare il coinvolgimento di elementi agenti all’interno della via di trasduzione intracellulare Ras/ERK in quelle alterazioni della funzionalità striatale che si presentano nel corso della MH e che si risolvono in eventi di neurodegenerazione a carico di questa struttura. A questo scopo verranno utilizzati animali in cui l’espressione di questi fattori di trasduzione è stata geneticamente manipolata. In particolare verranno utilizzati animali mancanti del fattore di scambio Ras-GRF1 o della chinasi ERK1. Successivamente verranno utilizzati animali in cui è stata abolita, limitatamente ai nuclei dello striato (mutanti condizionali) l’espressione del fattore di scambio Sos1 ed in cui è stata indotta, sempre limitatamente allo striato, l’espressione di una forma negativa dominante del fattore di trascrizione CREB. Questi animali verranno sottoposti ad un trattamento cronico a base di acido 3-nitropropionico, una tossina mitocondriale in grado di riprodurre, nei soggetti in cui viene somministrata, una condizione simile a quella che si osserva in caso di MH. A diversi intervalli di tempo, durante il trattamento, verranno considerati i seguenti parametri: 1)Tasso di neurodegenerazione nello striato. 2)Alterazioni locomotorie indotte dal trattamento. I soggetti utilizzati verranno sottoposti a tests di attività locomotoria 3)Funzioni cognitive superiori. I Soggetti utilizzati verranno sottoposti a tests di memoria. 4)Analisi elettrofisiologica delle connessioni tra corteccia e striato (via cortico-striatale).