Analisi molecolare della via di trasduzione di Citron Kinase nelle microcefalie umane e in modelli sperimentali

Le piccole GTPasi della famiglia di Rho sono regolatori essenziali del citoscheletro, e la loro identificazione ha rappresentato una scoperta fondamentale per la comprensione dello sviluppo del Sistema Nervoso Centrale (SNC). Gli effetti di queste molecole sono mediati dall'azione concertata di numerose proteine effettrici, tra cui si possono annoverare Citron Kinase (CRIK o CIT-K) e Citron-N (CIT-N). Nei nostri precedenti studi avevamo dimostrato che CIT-K e CIT-N sono prodotti alternativi dello stesso gene. Durante il precedente periodo di finanziamento abbiamo scoperto che queste molecole sono fortemente espresse nel SNC, e che durante l’embriogenesi sono specificamente modulate. Infatti CIT-K è espressa solo quando i precursori neuronali sono in fase proliferativa, mentre nei neuroblasti post-mitotici e nei neuroni maturi è espressa solo CIT-N. Per investigare direttamente la funzione di CIT-K in vivo, insieme ad un suo potenziale coinvolgimento nell'eziologia di malattie genetiche dell’uomo, abbiamo generato, grazie alle tecnologie del “gene targeting”, un modello sperimentale murino in cui l'espressione di CIT-K è completamente assente (-/-), mentre quella di CIT-N è perfettamente conservata. I topi CIT-K -/- sono affetti da una complessa sindrome neurologica, caratterizzata da atassia ed epilessia, che ne determina la morte a pochi giorni dalla nascita. I loro cervelli sono molto più piccoli della norma e mostrano gravi malformazioni di specifiche strutture. Questi studi hanno permesso di identificare CIT-K come primo potenziale gene candidato per una eterogenea categoria di malattie ereditarie su base autosomica recessiva caratterizzate da microcefalia. Pertanto nei nostri studi futuri ci proponiamo di: a) identificare nuovi geni candidati per queste gravi affezioni; b)chiarire se mutazioni di CIT-N possono causare specifiche patologie; c)investigare direttamente se mutazioni dell’omologo di CIT-K sono responsabili di microcefalie nell’uomo.