Analisi molecolare e manipolazione della segnalazione metabolica nella deficienza dell’enzima Adenilsuccinasi

Mutazioni nel gene ADSL sono la causa della carenza dell’enzima adenilsuccinato liasi (ADSL), una rara patologia autosomica recessiva. Questo si traduce in un difetto di produzione delle purine, mattoncini che la cellula usa per costruire altre molecole, come acidi nucleici (DNA, RNA) e l’ATP, una forma di immagazzinamento di energia cellulare. I meccanismi molecolari alla base di questa patologia necessitano tuttavia di ulteriore caratterizzazione, in quanto non esistono chiare evidenze di un collegamento tra i difetti metabolici e le loro conseguenze a livello neurologico e muscolare. I pazienti presentano infatti encefalopatia, ritardo psicomotorio, comportamenti autistici, convulsioni, ipotonicità e deperimento muscolare, in forma severa (tipo I), lieve (tipo II) o letale neonatale. Ad oggi sono state proposte due ipotesi: 1) le alterazioni neurologiche potrebbero essere dovute a una carenza cellulare di purine, che comprometterebbe la sintesi di DNA e lo sviluppo embrionale; 2) un’altra conseguenza di questo difetto è l’accumulo di molecole “indesiderate” (note come SAICAr e S.-Ado) che potrebbero esercitare un effetto tossico per le cellule, soprattutto quelle cerebrali. Gli studi condotti dal prof. Cecconi, in collaborazione con il responsabile dell'UOC Malattie Rare e Genetica Clinica dell'Ospedale Bambino Gesù di Roma Andrea Bartuli, suggeriscono inoltre che l’enzima ADSL regoli indirettamente anche altri processi cellulari coinvolti nel metabolismo e nella produzione di energia, che ne risultano quindi alterati. Lo scopo principale del progetto è identificare e caratterizzare i meccanismi molecolari alla base della patologia, nonché la generazione di sistemi modello, cellulari e animali, che riproducano l’effetto delle mutazioni riscontrate nei pazienti con deficit di ADSL, al fine di testare l’efficacia di farmaci specifici e nell'ottica dello sviluppo di terapie personalizzate.