Anomalie genetiche delle molecole che regolano il complemento nella sindrome emolitico uremica

La sindrome emolitico uremica (SEU) è la più frequente causa di insufficienza renale acuta nei bambini. Può essere causata da infezioni da E. coli o avere origine genetica. In questo caso, l'esito clinico è sfavorevole (il 50% dei casi va incontro a dialisi e il 25% muore durante la fase acuta). Sono state descritte mutazioni nei geni per il fattore H (CFH), la proteina cofattore di membrane (MCP) e il fattore I (CFI). Questi sono dei regolatori dell'attivazione del complemento, un sistema coinvolto nella difesa immunitaria contro agenti patogeni. Il decorso e l'esito della malattia sono influenzati dal gene coinvolto. I pazienti con mutazioni in CFH e CFI hanno un'alta incidenza di ricorrenze sul rene trapiantato, mentre i pazienti con mutazioni in MCP hanno una prognosi favorevole. Recentemente sono state descritte mutazioni anche nei geni per il C3 e fattore B (CFB). Ci proponiamo di analizzare i 5 geni nei pazienti del Registro Internazionale della SEU per offrire una consulenza genetica e migliorare l'approccio clinico. Studi funzionali sulle proteine mutate serviranno per studiare il ruolo delle alterazioni nella patogenesi della SEU. Poiché in circa metà dei pazienti il difetto genetico alla base della malattia è ancora sconosciuto, ci proponiamo di identificare altri geni coinvolti. Analizzeremo i geni CFH e MCP anche in pazienti con Stx-SEU, in quanto sono state trovate mutazioni in due pazienti. Uno strumento importante per lo studio della malattia è la disponibilità di un modello animale per la forma genetica di SEU, che vorremmo ottenere. Questo costituirà lo strumento per approfondire la conoscenza delle funzioni del CFH nella protezione del rene e ci permetterà di comprendere meglio la patogenesi della malattia e ci permetterà di studiare nuovi approcci diagnostici e terapeutici per curare gli episodi acuti dovuti a mutazioni nel CFH. Il modello animale servirà infine per testare strategie di prevenzione delle ricorrenze sull'organo trapiantato.