Approcci farmacologici per il ripristino dei livelli di BDNF in modelli cellulari ed animali della sindrome di Rett

La sindrome di Rett (RTT) è la principale causa di ritardo mentale nelle bambine. La RTT è causata da mutazioni in un gene situato sul cromosoma X, denominato MECP2, che in condizioni normali regola l’espressione di numerosi geni. Recentemente è stato scoperto che il Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) è uno dei geni regolati da MECP2 e risulta essere espresso a livelli ridotti rispetto al nomale in modelli animali della RTT. Il BDNF è un fattore neurotrofico molto importante nella sopravvivenza, maturazione e plasticità neuronale durante lo sviluppo. In particolare il BDNF risulta coinvolto nella specificazione negli aspetti dell’architettura dei neuroni che risultano alterati nella RTT. La RTT infatti è caratterizzata dalla presenza di neuroni con dimensioni ridotte e minor numero di ramificazioni dell’albero dendritico sul quale sono localizzate le sinapsi, con conseguente riduzione del volume cerebrale e delle connessioni sinaptiche. Due recenti studi hanno dimostrato che in modelli animali di RTT, è possibile invertire il decorso della malattia mediante manipolazioni genetiche che inducono l’espressione forzata di alti livelli di BDNF. Dato che la terapia genica presenta notevoli difficoltà pratiche abbiamo ritenuto opportuno intraprendere un progetto che individui un approccio farmacologico verso la cura della RTT. L’idea si basa sul fatto che in modelli animali di RTT sono presenti dei livelli residui dell’mRNA codificante per il BDNF e che sono noti numerosi farmaci, utilizzati per lo più per la terapia della depressione che aumentano la produzione del BDNF. In questo progetto proponiamo di intraprendere un’analisi sistematica dei trattamenti farmacologici in grado di stimolare la sintesi proteica del BDNF in modelli cellulari ed animali di RTT. In caso di successo prevediamo un rapido trasferimento alla clinica in quanto utilizzeremo preferibilmente farmaci già presenti sul mercato.