Approcci genetici e farmacologici per il recupero delle alterazioni neuronali associate a mutazioni nel gene TM4SF2 in un modello animale ed in cellule iPS

La disabilità intellettiva è una patologia pediatrica che colpisce 2-3% della popolazione mondiale e nei pazienti causa problemi nelle abilità relazionali, di linguaggio e cognitive. Le mutazioni nel gene TM4SF2, che codifica la proteina TSPAN7, provocano una grave forma di disabilità intellettiva ed attualmente nessuna terapia è in grado di migliorarne le funzioni cognitive. Recentemente abbiamo scoperto che TSPAN7 contribuisce alla fine regolazione della presenza sulle membrane dei neuroni (traffico) del recettore per il glutammato di tipo AMPA (AMPAR, un canale ionico fondamentale per la trasmissione sinaptica). Questa regolazione si esplica tramite la modulazione della interazione tra una subunità di AMPAR, chiamata GluA2, con la proteina PICK1. Abbiamo anche osservato che la mancanza del gene TM4SF2 nei topi compromette la funzionalità sinaptica e che la modulazione farmacologica di AMPAR ripristina la normale trasmissione sinaptica. Con questo progetto, utilizzando approcci genetici e farmacologici in combinazione con la biologia molecolare e studi comportamentali, ci proponiamo correggere i deficit comportamentali e cognitivi causati da mutazioni in TM4SF2. A tale scopo cercheremo di ripristinare le normali funzioni sinaptiche normalizzando il traffico del recettore AMPA mediante la generazione di un doppio topo transgenico TM4SF2-/y / PICK1+/- (obiettivo 1) e mediante la modulazione positiva dei recettori AMPA con approccio farmacologico (obiettivo 2). Inoltre studieremo i neuroni ottenuti da cellule umane staminali pluripotenti indotte (hiPSC) derivati da pazienti con mutazioni in TM4SF2 confrontati con opportuni controlli; se nei neuroni derivati dai pazienti si evidenzieranno alterazioni nella funzionalità dei recettori AMPA si utilizzeranno i modulatori di AMPAR per fare il recupero farmacologico (obiettivo 3). Questo studio eluciderà il ruolo degli AMPAR nella disabilità intellettiva causata da mutazioni in TM4SF2 e dei modulatori dei recettori AMPA come bersaglio terapeutico per i pazienti affetti da mutazioni del gene TM4SF2.