Approccio farmacologico per la cura dell’Osteopetrosi Autosomica Recessiva RANKL-dipendente

Le osteopetrosi sono malattie genetiche caratterizzate da un difetto nel riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, le cellule ad esso deputate. In particolare, l'osteopetrosi autosomica recessiva (ARO) si manifesta poco dopo la nascita ed è spesso letale nei primi anni di vita. Ad oggi l'unica terapia è il trapianto di cellule staminali emopoietiche, che ha più probabilità di successo quando è disponibile un donatore compatibile. Tuttavia i nostri risultati hanno dimostrato che questo approccio, anche quando riesce a correggere il quadro ematologico, non ha alcun effetto sul difetto osseo in pazienti con mutazione nel gene RANKL, essendo in questi casi il difetto intrinseco agli osteoblasti, cellule di origine mesenchimale, non emopoietica. Questo progetto si propone di: 1) verificare gli effetti della somministrazione farmacologica di RANKL solubile nel modello murino trance-/- verrà valutata innanzitutto la correzione del difetto osseo, poi l'effetto sul sistema immunitario, che è alterato in questo modello, e su altri organi; 2) determinare la tossicità acuta e cronica del trattamento farmacologico proposto, per valutarne la sicurezza; 3) iniziare la produzione di RANKL "clinical grade" da somministrare in un trial clinico pilota ai pazienti ARO con difetto nel gene RANKL che abbiamo già identificato; nel contempo selezioneremo nuovi pazienti, tra quelli che ci vengono indirizzati per eseguire una diagnosi molecolare, al fine di allargare il gruppo di soggetti coinvolti nel trial. La nostra ricerca ci permetterà di diagnosticare in modo preciso i pazienti affetti da osteopetrosi; dagli studi su topi trance-/- ci aspettiamo di ottenere indicazioni su benefici ed effetti indesiderati dell'approccio farmacologico con RANKL in pazienti con difetto in questo gene, e di definire un protocollo di fase clinica, che realizzeremo grazie alla collaborazione con Dompè e con un centro specializzato nel Regno Unito (Dr. Mario Abinun, Newcastle General Hospital).