Assenza di repressione trascrizionale causa della sordità neurosensoriale

Le persone affette da albinismo oculare associato a sordita’ neurosensoriale tardiva (OASD) sono caratterizzate da albinismo oculare, iridi translucide blu pallido, riduzione della pigmentazione della retina, iperpigmentazione della pelle e perdita’ progressiva dell’udito durante la quarta-quinta decade di vita. L’OASD e’ una malattia genetica recessiva, legata al cromosoma X, che si manifesta solo nella popolazione maschile. Recentemente, nella regione del cromosoma X che era stata precedentemente correlata con l’albinismo oculare accompagnato da sordita’ neurosensoriale, e’ stato identificato nuovo gene, TBL1. Nella stessa regione cromosomica si trova anche il gene reponsabile per la forma classica di albinismo oculare, OA1. Il fatto che, in un paziente affetto da OASD, sia stata dimostata una associazione tra patologia e delezione parziale di entrambi i geni OA1 e TBL1, suggerisce che TBL1 potrebbe giocare un ruolo importante nello sviluppo progressivo della sordita’, che caratterizza questa patologia in confronto ad altre forme di albinismo oculare. Recentemente, e’ stato anche scoperto che TBL1 fa parte di un complesso contenente due molecole co-repressori, NcoR/SMRT e HDAC-3, che vengono utilizzate per mediare la repressione indotta da diversi fattori trascrizionali. Fra questi il recettore per l’ormone tiroideo, fattore necessario allo sviluppo e al corretto funzionamento del sistema uditivo. Queste osservazioni suggeriscono che anche TBL1 potrebbe funzionare da co-repressore. L’assenza di repressione, dovuta alla mancaza di TBL1 o a mutazioni che ne abroghino il funzionamento, potrebbe quindi essere la causa della sordita’ sviluppata dai pazienti affetti da OASD. In questo progetto propongo di studiare il ruolo di TBL1, con particolare attenzione al sistema uditivo, in modo da definire con chiarezza se TBL1 sia direttamente coinvolto nello sviluppo della sordita’ neurosensoriale e di studiare nel dettaglio il meccanismo molecolare di azione di TBL1.