Atrofia muscolare spinale: studio dell’effetto in vivo ed in vitro del fenilbutirrato sull’espressione dei geni SMN2

Le atrofie muscolari spinali (SMA) sono causate da livelli insufficienti di proteina SMN, prodotta dai geni SMN1 ed SMN2. I pazienti SMA non hanno alcun gene SMN1 ma presentano generalmente tra 2 e 4 geni SMN2. Un possibile approccio terapeutico alla malattia sarebbe quello di aumentare la produzione di proteina SMN da parte dei geni SMN2. Abbiamo dimostrato di recente che il trattamento con 4-fenilbutirrato (PBA) di colture cellulari di pazienti SMA determina un incremento almeno del 100% dei precursori della proteina SMN, nella maggior parte delle 16 colture analizzate. L’obiettivo di questo progetto è di valutare se il PBA sia in grado di incrementare l’espressione dei geni SMN2 anche in vivo e di ottenere informazioni circa la modalità di azione di questo composto. L’effetto in vivo del PBA verrà valutato mediante uno studio clinico pilota. Il triButyrate®, un farmaco approvato dalla FDA americana e ben tollerato, verrà somministrato ad alcuni pazienti SMA di tipo II o III, e verranno determinati i livelli dei precursori della proteina SMN. Il numero di geni SMN2 verrà determinato in tutti i pazienti inclusi nello studio in vitro, per stabilire se esso possa influenzare il grado di risposta delle colture trattate con PBA. Per ottenere informazioni sulla modalità di azione di questo composto, verrà valutato se l’attivazione dell’espressione dei geni SMN2 si associ ad un cambiamento di conformazione di alcune proteine che si legano al gene stesso. Inoltre verranno applicate tecniche molecolari per valutare l’effetto del composto sull’espressione genica in generale e per ottenere informazioni sui meccanismi di attivazione dei geni SMN2, mediante il confronto di colture che rispondono al trattamento con quelle che non rispondono. Questo approccio potrebbe anche permettere l’identificazione di altri geni che influenzano l’espressione dei geni SMN2. I dati ottenuti da questo studio potrebbero essere utili per individuare possibili approcci terapeutici per la SMA.