Basi molecolari e cellulari del fenotipo neurologico associato al difetto del carrier mitocondriale del citrato (SLC15A1)

Il nostro obiettivo è quello di chiarire il meccanismo attraverso il quale l'alterazione del gene SLC25A1, che codifica per il traportatore mitocondriale del citrato (CiC), causa il fenotipo neurologico ed in particolare le basi molecolari dei difetti delle giunzionineuromuscolari. I nostri precedenti lavori indicano che la severità dei fenotipi clinici dipende dalla attività residua del trasportatore del citrato. Dati preliminari condotti in modelli animali evidenziano un difetto presinaptico. La trasmissione neuromuscolare si esplica con la sintesi di acetilcolina a partire da acetilCoA e colina. Mentre la colina viene riciclata, l'acetilCoA viene sintetizzato a partire dal citrato mitocondriale fornito al citoplasma dal CiC. Noi ipotiziamo che un difetto di SLC25A1 possa ridurre la sintesi acetilcolina e quindi la funzionalità della giunzione neuromuscolare. Inoltre anche un difetto nella biosintesi dei lipidi potrebbe avere un ruolo nei fenotipi più gravi. Per tale progetto genereremo motoneuroni e miotubuli a partire da fibroblasti dei pazienti con fenotipi neurologici differenti. Saranno investigati parametri molecolari e cellulari e in particolare la sintesi dell'acetilcolina e la trasmissione colinergica. Inoltre genereremo e caratterizzeremo un modello del verme c. elegans per questa pataologia. I nostri studi forniranno nuovi modelli per studiare i fenotipi neurologici associati ai difetti del gene SLC25A.