Basi strutturali e funzionali della lissencefalia di tipo I

Questa ricerca si ripropone di studiare i meccanismi molecolari della lissencefalia di tipo I, una malattia genetica umana. Mutazioni di natura casuale in una delle due copie del gene Lis1 nel genoma umani causano una condizione di aploinsufficienza, con cui si intende una diminuzione significativa della quantità di prodotto genico, i cui livelli sono insufficienti a garantire la completa funzionalità, dando pertanto luogo al manifestarsi della malattia. Nella fattispecie, la riduzione della espressione di Lis1 deriva dal fatto che un prodotto genico funzionale è espresso efficacemente solo dal gene Lis1 non mutato. L’aploinsufficienza di Lis1 ha effetti sullo sviluppo neuronale durante l’embriogenesi. La corteccia cerebrale si sviluppa nel tardo periodo dello sviluppo embrionale attraverso un processo che prevede la replicazione cellulare dei precursori dei neuroni e la loro successiva migrazione attraverso la corteccia. Da questo processo deriva la classica struttura a pieghe del cervello umano. Nella lissencefalia, il processo di formazione della corteccia cerebrale è interrotto a diversi stadi, con il risultato che il cervello si sviluppa in modo anormale e privo di pieghe (da cui il nome lissencefalia, ‘cervello liscio’) e con una istologia difforme. Il prodotto genico del gene Lis1 è una proteina nota con lo stesso nome, Lis1. Essa è coinvolta in processi cellulari che includono la divisione dei cromosomi e la migrazione delle cellule. La diminuzione dei livelli funzionali di Lis1 ha un effetto tossico sui precursori cellulari dei neuroni, che non riescono pertanto a completare il processo di divisione e migrazione a loro richiesto per uno sviluppo cerebrale normale. Poiché la formazione della corteccia rappresenta la parte conclusiva dello sviluppo embriologico, la lissencefalia è spesso compatibile con la nascita, e si manifesta con forme gravi di ritardo mentale, attacchi epilettici, ed è assai spesso fatale nella prima infanzia.