Calcio-canalopatie del sistema nervoso centrale: conseguenze funzionali di mutazioni nei canali del calcio umani di tipo P/Q e meccanismo di malattia

Un gruppo di malattie neurologiche ereditarie, che includono la emicrania emiplegica familiare (FHM),la atassia episodica di tipo 2 (EA-2) e la atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6), sono causati da mutazioni nel gene CACNA1A, che codifica per le subunita' alpha1A dei canali del calcio neuronali di tipo P/Q. L'emicrania e' una malattia comune, debilitante e costosa sia socialmente che economicamente, che e' connessa clinicamente alla FHM (una forma rara di emicrania). Sia FHM che EA-2 sono associate, in alcune famiglie, ad atassia progressiva e atrofia del cervelletto. Nei topi mutazioni nello stesso gene causano epilessia ed atassia. Il nostro progetto si propone di capire come le proprieta' funzionali dei canali del calcio umani di tipo P/Q vengano alterate da mutazioni che causano FHM e EA-2, e come le alterazioni della funzione del canale portino a disfunzioni in cellule specifiche e alla malattia. Utilizzeremo registrazioni elettrofisiologiche per caratterizzare i canali mutati ricombinanti espressi in cellule epiteliali e/o in neuroni di cervelletto ottenuti da topi in cui e' stato inattivato il gene per alpha1A e quindi sono privi di canali del calcio di tipo P/Q. Cercheremo di capire come mutazioni diverse portino allo stesso fenotipo di atassia progressiva e atrofia del cervelletto. Utilizzeremo topi con mutazioni diverse nel gene dei canali P/Q, e misureremo la corrente di calcio in neuroni di cervelletto in coltura, e le variazioni della concentrazione di calcio e la attivita' sinaptica in fettine di cervelletto. La conoscenza delle conseguenze funzionali delle mutazioni, che si otterra' in base al nostro studio, sara' di importanza cruciale per lo sviluppo futuro di terapie per l'emicrania e l'atassia.