Caratterizzazione biochimica di enzimi umani coinvolti nel metabolismo del gliossilato: implicazioni per il trattamento dell’iperossaluria primaria di tipo 1

L'iperossaluria primaria di tipo 1 (PH1) è una grave malattia ereditaria, che colpisce un bambino ogni 120,000 nati. La malattia è dovuta alla carenza di un enzima epatico, detto AGT1, che è coinvolto nella detossificazione del gliossilato. Il gliossilato è un intermedio metabolico reattivo che, grazie ad AGT1, viene convertito in un composto non tossico, l’amminoacido glicina (vedi schema allegato). Nei pazienti affetti da PH1 l’attività AGT1 è carente ed il gliossilato viene per la maggior parte convertito in ossalato. L’ossalato è meno reattivo del gliossilato, ma tende a formare sali insolubili che precipitano nei reni ed in altri tessuti. Ciò porta a calcoli renali ricorrenti, nefrocalcinosi ed insufficienza renale. La PH1 può essere causata da un gran numero di diverse mutazioni che colpiscono il gene che codifica per AGT1. Tale eterogeneità genetica rende difficile lo sviluppo di una terapia efficace. Infatti, per i pazienti affetti da PH1 non esiste a tutt’oggi alcuna cura avente validità generale (se si eccettua il trapianto combinato di fegato e rene). Tenendo presente questo aspetto, noi proponiamo due linee di ricerca miranti alla identificazione di possibili bersagli terapeutici per la cura di PH1. Primo, intendiamo identificare enzimi capaci di vicariare l’attività di AGT1 nella conversione di gliossilato in glicina. Se tali enzimi esistono, la stimolazione della loro attività potrebbe rappresentare un approccio terapeutico importante. Secondo, intendiamo procedere alla caratterizzazione biochimica e strutturale dell’enzima HAOX1. Quest’enzima è in grado di formare gliossilato e, apparentemente, anche di trasformarlo in ossalato (vedi schema allegato). Lo sviluppo di inibitori specifici per HAOX1 potrebbe essere particolarmente utile per ridurre l’accumulo di ossalato.