Caratterizzazione del difetto genetico di base nella sindrome di Wolf-Hirschhorn e sue implicazioni prognostiche

Il presente progetto ha lo scopo di chiarire alcuni aspetti cruciali, tuttora senza spiegazione, della sindrome di Wolf-Hirschhorn. Anche se in genere la gravità del fenotipo dipende dalla grandezza della delezione, è esperienza comune che delezioni apparentemente piccole possono associarsi ad un fenotipo relativamente grave. Abbiamo finora osservato che un totale di quattro delezioni de novo di origine materna sono tutte associate a traslocazione sbilanciata t(4p;8p) de novo: ilsegmento 8p trasferito sul cromosoma 4 deleto ha mascherato la reale taglia della delezione, rendendola apparentemente molto piccola, e non visibile con esame cromosomico convenzionale. Dal momento che la diagnosi molecolare di WHS viene condotta abitualmente con una sola sonda, specifica per la regione critica, tutti questi casi sarebbero stati considerati microdelezioni (cromosomi apparentemente normali, FISH per la regione critia positiva), e il fenotipo sarebbe stato fortemente discordante. La delezione, infatti, era ben più estesa di quanto giudicato preliminarmente. La totalità delle delezioni de novo di origine paterna non erano invece associate a t(4p;8p). Sembra quindi che il fattore genetico più significativo che modula il fenotipo finale è, oltre alla grandezza della delezione, un doppio riarrangiamento criptico. Si dovranno testare altri pazienti per la stessa traslocazione sbilanciata o per traslocazioni differenti. se si dimostrasse che l'unico doppio riarrangiamento ricorrente è una traslocazione sbilabciata d novo t(4p;8p) è necessario approntare un nuovo test molecolare, in un unico kit che includa una sonda per la regione WHS critica e il telomero 8p. Si vorrà inoltre verificare la relazione tra inversioni bilanciate parentali, che pure sono un polimorfismo nella popolazione, e origine di delezioni 4p o, per analogia, di altri riarrangiamenti genomici che seguono lo stesso modello.