Caratterizzazione delle funzioni molecolari delle proteine TENT5/FAM46

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Congiunto Fondazione Cariplo e Fondazione Telethon 2021

Malattie apparentemente diverse possono avere aspetti biologici comuni, come per esempio alcuni meccanismi molecolari che, quando alterati, contribuiscono allo sviluppo della patologia. La secrezione proteica può essere uno di questi. La secrezione proteica è il processo attraverso il quale alcune proteine vengono rilasciate all’esterno dalla cellula; si tratta di un meccanismo essenziale per i corretti sviluppo, funzione e sopravvivenza di cellule, tessuti e organismi. Tutte le cellule sono in grado di rilasciare proteine di vario tipo; ad esempio, le plasmacellule, cioè le cellule specializzate nella produzione di anticorpi, sono professioniste della secrezione: attraverso questo processo sono infatti in grado di rilasciare anticorpi fondamentali per la risposta alle infezioni. TENT5/FAM46 è una famiglia di 4 proteine che hanno un ruolo fondamentale nel processo di secrezione. Coerentemente, le proteine FAM46 sono associate a varie malattie delle cellule professioniste della secrezione: mutazioni di FAM46A sono responsabili di una rara forma di osteogenesi imperfetta, dove il malfunzionamento del processo di secrezione è causa di un insufficiente rilascio di collagene da parte degli osteoblasti, cellule dell’osso, con conseguente alterazione della struttura e della fisiologia di questo tessuto. Altri esempi sono la nefrite lupica refrattaria, una malattia autoimmune e infiammatoria dei reni nella quale l'espressione di FAM46B sembra avere un ruolo, e il mieloma multiplo, un tumore che colpisce le plasmacellule, per il quale il 20% dei pazienti presenta FAM46C mutato. Recentemente i ricercatori hanno mostrato che le cellule di mieloma tendono a perdere nel tempo l’espressione di FAM46C, per ridurre la produzione di anticorpi e risparmiare così energie per espandersi. Tuttavia, i dati mostrano anche che i membri della famigliaTENT5/FAM46 hanno un'elevata variabilità sia per quanto riguarda la loro localizzazione nella cellula, sia rispetto alle altre proteine con le quali collaborano per svolgere diverse funzioni; ne consegue che gli effetti per le cellule possono essere diversi. A oggi molti di questi aspetti sono ancora da chiarire e la mancanza di conoscenza limita le possibilità di disegnare strategie terapeutiche efficaci. L'obiettivo di questo progetto è caratterizzare in modo completo le funzioni biologiche della famiglia di proteine TENT5/FAM46 e comprenderne il ruolo nello sviluppo di diverse patologie così come un loro potenziale utilizzo come nuovi bersagli farmacologici.