Caratterizzazione funzionale della mutazioni missense in SCA28, sviluppo di un modello murino, e screening di geni candidati per atassia cerebellare

Il termine atassia indica un gruppo di patologie neurologiche che presentano come sintomo principale una scarsa coordinazione dei movimenti. Le cause delle atassie sono molteplici, e alcune riconoscono un’origine genetica. Di queste una parte può essere trasmessa da una generazione all’altra con modalità autosomica dominante (Atassie Spinocerebellari o SCA) mentre altre si possono presentare all’interno delle stesse fratrie (autosomiche recessive, Atassia di Friedreich). Le SCA possono essere causate da mutazioni genetiche presenti in una di almeno 27 regioni (o loci) diverse, ma molte forme rimangono ancora da identificare. Il nostro gruppo ha contribuito all’identificazione della forma SCA28. Per arrivare alla terapia, è necessaria la comprensione dei meccanismi alla base della malattia. Proponiamo di seguire una serie di strategie derivate da dati da noi ottenuti e dalla letteratura. 1) La proteina SCA28 è localizzata nel mitocondrio, la centrale energetica della cellula; analizzeremo sia l’effetto delle mutazioni sulla sua quantità, e l’effetto sulla funzione mitocondriale; 2) le mutazioni SCA28 sono localizzate tutte nella stessa regione della proteina: analizzeremo l’alterazione della funzione proteolitica (capacità di tagliare altre proteine), e quella di legame con altre proteine interattrici; queste non sono tutte note e saranno cercate nella fase iniziale. 3) Svilupperemo un modello murino di SCA28 per approfondire i meccanismi patogenetici, e per testare future terapie. 4) Analizzeremo geni candidati per altre forme di SCA. In queste patologie, circa metà rimane senza una chiara diagnosi, per mancanza del gene responsabile. Questo progetto è perciò dedicato in ultima analisi ad identificare e sviluppare potenziali meccanismi, proteine bersaglio, modelli animali che siano importanti per future terapie; è da notare che terapie per questa forma SCA potrebbero trovare un’applicazione anche verso altre forme di malattie neurodegenerative più comuni.