Comprendere il meccanismo molecolare di una forma dominante della vitreoretinopatia essudativa familiare e generare opportuni modelli sperimentali per esplorare strategie terapeutiche

La vitreoretinopatia essudativa familiare (FEVR) è una rara malattia genetica che altera la normale formazione della retina durante lo sviluppo embrionale. E' l'angiogenesi della retina ad essere affetta: arterie e vene si formano in maniera anomala e sono più fragili, si genera essudato che spesso porta al distacco della retina e a cecità. Recenti studi hanno individuato il gene e la proteina più frequentemente responsabili della FEVR: il gene Frizzled4 (Fz4) che codifica per una proteina recettore normalmente espressa alla superficie delle cellule della retina. Questo recettore viene attivato dalla proteina ligando extracellulare Norrina e accende una via di segnalazione intracellulare fondamentale per la corretta angiogenesi. Una frequente e grave mutazione di Fz4 che provoca la malattia è dominante in eterozigosi (Fz4-FEVR). La proteina mutata ha una diversa sequenza amminoacidica al carbossiterminale, non viene trasportata dal reticolo endoplasmico, suo sito di sintesi, alla membrana plasmatica, e lega Fz4 normale impedendo il trasporto in superficie anche di questa. Nostri risultati preliminari dimostrano che Fz4-FEVR ha perso un segnale amminoacidico al carbossiterminale che serve a legare un complesso proteico, e suggeriscono fortemente che questo complesso abbia un ruolo nel trasporto tra ER e complesso di Golgi di proteine fornite di tale segnale. Questa osservazione non spiega ancora perché Fz4-FEVR non venga trasportata in membrana plasmatica: in altri casi, simili mutazioni rallentano ma non bloccano il trasporto. Il progetto ha tre scopi: capire il meccanismo molecolare per cui Fz4-FEVR non raggiunge la superficie cellulare, generare modelli cellulari ed animali di questa forma della malattia ed esplorare strategie terapeutiche. I risultati di questo progetto potrebbero anche essere di rilevanza generale in quanto altre malattie genetiche sono probabilmente associate a proteine di membrana mutate che hanno perso il motivo amminoacidico carbossiterminale come Fz4-FEVR.