Comprendere il ruolo delle alterazioni del gene di PAX2 nello sviluppo di glomerulosclerosi focale segmentaria

La glomerulosclerosi focale segmentaria è una lesione del rene che colpisce i podociti, cellule specializzate responsabili della capacità del rene di eliminare nelle urine molecole tossiche e di trattenere nel sangue sostanze utili come l’albumina. In pazienti con glomerulosclerosi focale segmentaria il filtro renale non funziona e ciò causa una perdita di proteine nelle urine e porta a insufficienza renale terminale. Non esiste una terapia specifica per questa malattia. Studi nelle forme familiari hanno identificato difetti genetici che alterano proteine implicate nello sviluppo e nella struttura del podocita. Recentemente in due pazienti con glomerulosclerosi focale segmentaria, riferiti al Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare dell’Istituto Mario Negri, è stata identificata una nuova alterazione nel gene che codifica per PAX2, proteina chiave nello sviluppo del rene. L’obiettivo del progetto è capire come questa alterazione modifichi la maturazione e la funzione del podocita, causando la malattia. A tal fine utilizzeremo un protocollo innovativo per ottenere podociti senza ricorrere alla biopsia renale. Cellule adulte del sangue di pazienti verranno trasformate in cellule simil-embrionali chiamate cellule staminali pluripotenti indotte, capaci di differenziarsi in qualsiasi tipo cellulare. Le cellule staminali pluripotenti indotte verranno poi indirizzate a diventare podociti. Si studierà la struttura e la funzione di tali podociti e la loro capacità di integrarsi in un tessuto embrionale renale. L’anomalia genetica delle cellule pluripotenti indotte del paziente verrà poi corretta con un sistema di forbici molecolari e la capacità delle cellule corrette a differenziarsi in podociti verrà valutata. I risultati del progetto porteranno all’identificazione di nuovi bersagli molecolari per terapie a beneficio di pazienti con forme genetiche di glomerulosclerosi focale segmentaria e potranno essere estesi ad altri difetti genetici responsabili della malattia.