Controllo selettivo della risposta al danno del DNA ai telomeri come approccio terapeutico innovativo per la discheratosi congenita

La discheratosi congenita (DC) è una malattia genetica rara caratterizzata da diversi sintomi: insufficienza midollare (diminuita produzione delle cellule del sangue), fibrosi polmonare e tumori. L’unico trattamento è rappresentato al momento dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche, con rischi associati di infezioni e rigetto del trapianto, senza avere alcun impatto sulla fibrosi polmonare. Risulta quindi necessario un trattamento che abbia un effetto su tutti i sintomi della malattia. Le persone con discheratosi congenita hanno mutazioni in geni coinvolti nel mantenimento dei telomeri, sezioni di DNA a sequenza ripetuta che proteggono le porzioni finali dei cromosomi. Quando i telomeri diventano troppo corti o danneggiati, come in questi pazienti, attivano un processo noto come risposta al danno al DNA (DDR) come tentativo di riparazione. Nella discheratosi congenita il danno a livello dei telomeri è persistente e irreparabile, e diventa perciò un segnale cronico di pericolo per la cellula che contribuisce alle manifestazioni della malattia. Nel nostro laboratorio, abbiamo sviluppato specifici composti noti come oligonucleotidi antisenso telomerici (tASO) che inibiscono specificamente l’attivazione del DDR telomerico. I nostri risultati dimostrano che i tASO sono in grado di curare la fibrosi polmonare in un modello murino di DC (conosciuto come Terc^-/-) e aumentare l’aspettativa di vita di un altro modello murino, caratterizzato da disfunzione telomerica e grave insufficienza midollare. Vorremmo quindi studiare l’effetto dei tASO nel modello Terc^-/-, per stabilire se possono curare anche le anormalità del sistema ematopoietico di questo modello, più simili a quelle dei pazienti DC. L’obiettivo finale è di trattare le diverse manifestazioni cliniche della DC con un’unica terapia.