Convulsioni neonatali familiari benigne e corrente M: dall’analisi mutazionale dei geni KCNQ2/3 ai meccanismi molecolari della liberazione di neurotrasmettitori e di voltaggio-dipendenza nei canali del potassio
- 3 Anni 2007/2010
- 141.900€ Totale Fondi
L’epilessia è una malattia che colpisce circa 0.5-1% della popolazione, costituendo un carico notevole per gli individui affetti, le loro famiglie, e tutto il sistema sanitario; la comprensione dei meccanismi genetici, biochimici, e funzionali responsabili di epilessia è dunque un obiettivo principale per la salute umana. La gran parte delle epilessie non presenta né una specifica causa scatenante né una chiara trasmissione ereditaria; tuttavia, l’1-2% delle forme epilettiche sono geneticamente determinate. Tra queste, le Convulsioni Benigne Neonatali Familiari (BFNC) hanno un’insorgenza caratteristica durante la prima settimana di vita postnatale che scompare poi dopo poche settimane o mesi, senza alterare lo sviluppo psicomotorio del bambino affetto. Le basi genetiche delle epilessie ereditarie, inclusa la BFNC, sono state identificate, suggerendo l'ipotesi che un’alterata funzione dei canali ionici (proteine che controllano il flusso di specifici ioni attraverso la plasmamembrana di neuroni ed altre cellule eccitabili) possa causare l’ipereccitabilità neuronale alla base dell’epilessia. Pertanto, è di pressante interesse la comprensione di come tali alterazioni genetiche disturbino l’attività elettrica cerebrale, e come determinino le manifestazioni convulsive. Il presente progetto di ricerca, che verrà condotto da un gruppo multidisciplinare già strutturato di ricercatori clinici e di base, mira a risolvere alcuni aspetti cruciali nel campo dell’epilessia. Il raggiungimento degli obiettivi proposti, attraverso la comprensione dell’intimo meccanismo molecolare di funzionamento e del ruolo fisiopatologico di una specifica classe di canali ionici, migliorerà le conoscenze sulla patogenesi della BFNC, consentendo inoltre lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per i pazienti epilettici, il 25% dei quali non riceve un trattamento soddisfacente.
Pubblicazioni Scientifiche
- 2013 MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL
Specification of skeletal muscle differentiation by repressor element-1 silencing transcription factor (REST)-regulated K(v)7.4 potassium channels
- 2013 PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AME
Genotype-phenotype correlations in neonatal epilepsies caused by mutations in the voltage sensor of K(v)7.2 potassium channel subunits
- 2014 HUMAN MUTATION
Novel KCNQ2 and KCNQ3 Mutations in a Large Cohort Of Families with Benign Neonatal Epilepsy: First Evidence for an Altered Channel Regulation by Syntaxin-1A
- 2015 EPILEPSIA
A novel KCNQ3 mutation in familial epilepsy with focal seizures and intellectual disability
- 2012 EUROPEAN JOURNAL OF PAIN
Molecular and pharmacological evidence for a facilitatory functional role of pre-synaptic GLUK2/3 kainate receptors on GABA release in rat trigeminal caudal nucleus
- 2009 JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
Activation of pre-synaptic M-type K+ channels inhibits [H-3]d-aspartate release by reducing Ca2+ entry through P/Q-type voltage-gated Ca(2+)channels
- 2015 FRONTIERS IN CELLULAR NEUROSCIENCE
Molecular pathophysiology and pharmacology of the voltage-sensing module of neuronal ion channels
- 2015 JOURNAL OF NEUROSCIENCE
Early-Onset Epileptic Encephalopathy Caused by Gain-of-Function Mutations in the Voltage Sensor of K(v)7.2 and K(v)7.3 Potassium Channel Subunits
- 2008 JOURNAL OF PHYSIOLOGY-LONDON
Low expression of Kv7/M channels facilitates intrinsic and network bursting in the developing rat hippocampus
- 2008 BIOPHYSICAL JOURNAL
Gating consequences of charge neutralization of arginine residues in the S-4 segment of K(v)7.2, an epilepsy-linked K+ channel subunit
- 2009 NEUROBIOLOGY OF DISEASE
Neutralization of a unique, negatively-charged residue in the voltage sensor of K(V)7.2 subunits in a sporadic case of benign familial neonatal seizures
- 2015 BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE
Epilepsy-causing mutations in Kv7.2 C-terminus affect binding and functional modulation by calmodulin
- 2010 JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS
Expression, Localization, and Pharmacological Role of K(v)7 Potassium Channels in Skeletal Muscle Proliferation, Differentiation, and Survival after Myotoxic Insults
- 2012 BIOPHYSICAL JOURNAL
Gating Currents from K(v)7 Channels Carrying Neuronal Hyperexcitability Mutations in the Voltage-Sensing Domain
- 2011 PHYSIOLOGY
Driving With No Brakes: Molecular Pathophysiology of Kv7 Potassium Channels
- 2011 PHARMACOLOGICAL RESEARCH
K(V)7 channels regulate muscle tone and nonadrenergic noncholinergic relaxation of the rat gastric fund
- 2011 NEUROPHARMACOLOGY
Involvement of inward rectifier and M-type currents in carbachol-induced epileptiform synchronization
- 2011 FRONTIERS IN PHARMACOLOGY
The voltage-sensing domain of K(v)7.2 channels as a molecular target for epilepsy-causing mutations and anticonvulsants
- 2014 PHARMACOLOGICAL RESEARCH
Critical role of large-conductance calcium- and voltage-activated potassium channels in leptin-induced neuroprotection of N-methyl-D-aspartate-exposed cortical neurons
- 2010 JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY
Pre-synaptic BK channels selectively control glutamate versus GABA release from cortical and hippocampal nerve terminals
- 2014 PHARMACOLOGICAL RESEARCH
Functional and biochemical interaction between PPAR alpha receptors and TRPV1 channels: Potential role in PPAR alpha agonists-mediated analgesia
- 2009 CHANNELS
Gating currents from neuronal K(V)7.4 channels General features and correlation with the ionic conductance
- 2013 MOLECULAR PHARMACOLOGY
Subtype-Selective Activation of K(v)7 Channels by AaTXK beta((2-64)), a Novel Toxin Variant from the Androctonus australis Scorpion Venom