Correlazioni genotipo-fenotipo, nuovi meccanismi patogenetici, e studio clinico pilota nelle epilessie neonatali associate a mutazioni nei geni KCNQ2/3 codificanti per canali del potassio

L'epilessia colpisce lo 0,5-1% della popolazione generale. Sebbene la gran parte delle epilessie non riconoscano una causa specifica e non siano trasmissibili (idiopatiche), circa 1-2% delle epilessie è geneticamente-determinata. Tra queste ultime, mutazioni nel gene KCNQ2 (e più raramente in KCNQ3) codificante per subunità di canali del K+ voltaggio-dipendenti sono responsabili di epilessie con estrema variabilità fenotipica. Dal lato benigno dello spettro sono le Convulsioni Benigne Familiari Neonatali (BFNS), una rara epilessia neonatale autosomica-dominante, caratterizzata da convulsioni ricorrenti che iniziano nei primi giorni di vita e terminano dopo poche settimane o mesi, associate a EEG intercritico, quadro neuroradiologico e sviluppo psicomotorio sono prevalentemente normali. Mutazioni in KCNQ2 sono anche state descritte in neonati affetti da forme di epilessia farmacoresistente, con ritardo psicomotorio, un pattern di - suppression-burst - all'EEG, e caratteristici aspetti neuroradiologici, definendo pertanto una "encefalopatia KCNQ2". Le basi molecolari di tale eterogeneità fenotipica sono sconosciute. Il presente progetto di ricerca espanderà i potenziali meccanismi molecolari coinvolti nella patogenesi delle epilessie collegate a KCNQ2, al fine di stabilire nuove correlazioni tra la gravità della malattia e la specifica alterazione genetica. Inoltre, in pazienti genotipizzati affetti dalle forme più severe ed in cui un difetto specifico nella funzione del canale sia la causa più probabile della patogenesi della malattia, valuteremo se un attivatore dei canali KCNQ sarà in grado di migliorare le manifestazioni convulsive ed il deterioramento cognitivo. I risultati derivanti da tale progetto, oltre ai pazienti affetti da epilessie correlate a KCNQ2, potranno essere d'interesse anche per l'ampia popolazione di pazienti pediatrici affetti da epilessie idiopatiche, per i quali ancora manca un trattamento farmacologico ottimale.