Correzione dei livelli di attività del gene FOXG1 tramite piccoli analoghi di RNA capaci di modulare i corrispondenti livelli di RNA messaggero e i relativi tassi di traduzione.

FOXG1 guida lo sviluppo del cervello anteriore e ne influenza profondamente il funzionamento. Mutazioni a carico di tale gene possono causare livelli anomali di attività da parte della corrispondente proteina, portando a complessi quadri neuropatologici indicati collettivamente come syndrome di FOXG1. Al momento tale sindrome è incurabile. Per uscire da tale inpasse, sono urgentemente necessarie procedure per la rapida caratterizzazione funzionale di nuove mutazioni, nonchè strumenti di precisione per la correzione dei livelli di attività di FOXG1. In proposito, abbiamo recentemente sviluppato una piattaforma standardizzata per la profilazione funzionale di nuove mutazioni a carico di FOXG1. In più abbiamo selezionato due piccoli RNA codificati da geni artificiali, capaci di correggere i livelli di RNA messaggero prodotto dal gene FOXG1, in cellule neurali di topo e uomo, nel rispetto della regolazione naturale del gene. Ora intendiamo sviluppare analoghi chimicamente sintetizzati di tali RNA, capaci di assicurare una persistente correzione dei livelli di attività di FOXG1 nel sistema nervoso centrale, previa somministrazione per puntura spinale o infusione endovenosa. Vogliamo verificare l'effetto di tali farmaci sulla attività delle cellule nervose, la loro specificità e la loro neuro-tossicità. Inoltre, nota la regolazione naturale multilivello del gene FOXG1, intendiamo distribuire la correzione della sua espressione su livelli diversi, dalla trascrizione (sintesi dell'mRNA guidata dal gene) alla traduzione (sintesi della proteina guidata dall'mRNA), in modo da lasciare abbastanza "spazio residuo" per la regolazione naturale di FOXG1 a ciascun livello e limitare i rischi di perturbare aspecificamente altri geni con una manipolazione unica troppo "pesante".