Creazione di un modello cellulare per analizzare il ruolo dello stress replicativo come meccanismo molecolare della displasia immuno-ossea di Schimke

La displasia immuno-ossea di Schimke (SIOD) è una malattia genetica rara e grave essenzialmente caratterizzata da displasia spondilo-epifisaria, cioé da uno sviluppo ritardato e difettivo delle vertebre, e da nefrite, quest'ultima con conseguente insufficienza renale durante la crescita. SIOD può manifestarsi nei bambini, e avere un decorso severo, oppure nell'età più adulta con sintomi più lievi. La malattia di Schimke è causata da mutazioni nel gene SMARCAL1, che codifica per una proteina, SMARCAL1, che è uno dei fattori che può rimodellare la struttura del DNA durante la replicazione dei cromosomi, e che è richiesta soprattutto quando la sintesi del DNA è perturbata da fattori endogeni o esogeni. Sebbene il meccanismo molecolare alla base della malattia sia ora sconosciuto, studi su cellule in cui SMARCAL1 è stato spento correlano la perdita di SMARCAL1 a problemi di replicazione e alla comparsa del cosiddetto "stress replicativo". Lo stress replicativo (RS) è una caratteristica di molte altre malattie genetiche ed è responsabile della produzione di danni al DNA durante la proliferazione cellulare. Il nostro progetto vuole verificare se le mutazioni associate alla SIOD, grave o lieve, influenzano in modo diverso la formazione di RS, e se tale condizione può portare a compromissione del potenziale proliferativo in cellule di pazienti. Quindi, genereremo un modello cellulare di SIOD, dove studiare la correlazione tra mutazioni, funzione replicativa di SMARCAL1 e generazione di RS, e cellule iPSC (cellule staminali pluripotenti indotte). Tramite le iPSC potremo poi studiare più dettagliatamente il difetto che genera la malattia ed analizzare se altri fattori genetici o ambientali possono modularne la progressione e/o la gravità. Inoltre, queste cellule saranno potenti strumenti per la ricerca di potenziali bersagli terapeutici