Deficit di GLUT1: nuove strategie terapeutiche per incrementare il trasporto di glucosio attraverso la Barriera-Emato-Encefalica (BEE)

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Seed Grant 2019 dall’Associazione Italiana GLUT1.

Nel cervello dei mammiferi, il glucosio è la fonte principale di energia. Tuttavia il glucosio possiede una sola via di accesso al cervello, il trasportatore Glut1, presente nell’endotelio dei capillari cerebrali. Le cellule endoteliali cerebrali formano la Barriera-Emato-Encefalica (BEE) che protegge il cervello dall’ambiente periferico in continuo cambiamento. La BEE permette il passaggio di molecole dal plasma al cervello esclusivamente attraverso le cellule e mediante specifici trasportatori. Gli spazi extracellulari tra le cellule endoteliali sono invece sigillati da giunzioni serrate. Mutazioni nel gene codificante Glut1 rendono insufficiente il trasporto di glucosio e causano una malattia neurologica cronica con crisi epilettiche, anomalie del movimento e disturbi cognitivi. I trattamenti disponibili sono largamente inefficaci e, pertanto, è urgente identificare nuove efficaci terapie. Il nostro obiettivo principale prevede di sviluppare nuovi strumenti molecolari per incrementare il trasporto di glucosio attraverso la BEE mediante due strategie complementari: (i) stimoleremo la sintesi di Glut1 attivando la traduzione proteica dell’allele sano del gene Glut1 utilizzando RNA non-codificanti; (ii) indurremo la permeabilizzazione della BEE utilizzando specifici peptidi inibenti le giunzioni serrate per aprire gli spazi tra le cellule endoteliali e lasciare diffondere il glucosio nel cervello. Per saggiare queste molecole innovative svilupperemo un modello di BEE che ricrea in vitro il deficit di Glut1 utilizzando cellule endoteliali cerebrali derivate da cellule pluripotenti indotte di pazienti. Attraverso questo progetto ci attendiamo di verificare le potenzialità di queste nuove strategie di ripristinare in vitro il deficit di Glut1, quale primo passo per esaminare la loro efficacia in vivo.