Dissezione molecolare di due malattie della cromatina, la sindrome di Rett e la sindrome ICF

Molte malattie su base genetica sono molto spesso il risultato di una deregolazione dell’espressione di un singolo gene. Alcune malattie genetiche sono causate da geni che codificano proteine agenti come fattori regolatori dell’espressione genica: il risultato di tali alterazioni è l’inappropriata espressione di piu' di un gene bersaglio che, a livello clinico, causa una sindrome genetica. Esiste pero' un livello di controllo dell’espressione genica gerarchicamente piu' elevato: è quello stabilito dalle proteine che modificano il DNA e che lo organizzano nelle fibre di cromatina. Mutazioni in tali geni definiscono una nuova classe di malattie genetiche, definite “malattie della cromatina” che sono esemplificate da due sindromi umane, la sindrome ICF e la sindrome di Rett. La sindrome ICF e' una malattia autosomica rara, che causa immunodeficienza, anormalita' della struttura dei cromosomi e anomalie facciali. E’ causata da mutazioni nel gene DNMT3B che codifica una DNA metiltrasferasi. Queste alterano il livello di metilazione globale nel DNA di una cellula. La sindrome di Rett e' una malattia legata al cromosoma X, ed e' la seconda causa di ritardo mentale nelle femmine.Essa altera l’interpretazione del segnale che reprime l’espressione inappropriata di geni. Il meccanismo molecolare attraverso cui tali difetti genetici provocano la malattia e' tuttora sconosciuto, anche se il gene causativo principale e' noto per entrambe le sindromi. E’ cruciale, quindi, approfondire lo studio dei geni regolati da DNMT3B ed MECP2 e chiarire i meccanismi molecolari. Tale lavoro sara' importante per il chiarimento dei meccanismi molecolari basati sulle modificazioni del DNA e potra' indicare la strada mediante la quale tali malattie potranno essere meglio curate a livello farmacologico e genetico.