Distrofia muscolare di Duchenne da duplicazione dell’esone 2: caratterizzazione e identificazione di fattori predittivi e prognostici

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La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una malattia legata al cromosoma X caratterizzata dal progressivo deterioramento dei muscoli scheletrici e respiratori, oltre che del cuore. In genere, la capacità di camminare autonomamente si perde tra i 10 e 14 anni. Il gene responsabile della DMD, quando difettoso, è quello della distrofina, che può presentare diversi tipi di mutazioni che portano alla mancata produzione di questa proteina. Ad oggi le terapie più promettenti sono quelle “mutazione-specifiche”, disegnate cioè in modo da correggere in modo mirato ogni singola mutazione. È importante sottolineare che non tutti i pazienti presentano la stessa evoluzione clinica: studi recenti hanno dimostrato come questa variabilità nella manifestazione della malattia (fenotipo) possa dipendere anche dal profilo genetico del paziente (genotipo). È quindi fondamentale raccogliere maggiori informazioni riguardo alla correlazione tra il genotipo e il fenotipo e capire se la progressione della malattia vari in base a mutazioni differenti. Ci concentreremo su una particolare mutazione, la duplicazione dell’esone 2 (Dup2), che consiste nella ripetizione della seconda tra le porzioni del gene che vengono effettivamente tradotte nella proteina (esone). Oltre a essere la duplicazione più comune responsabile di DMD, questa è anche l’unica per la quale attualmente sia in corso uno studio clinico di fase I/IIa su pazienti. Per le sue caratteristiche, e in linea con quando descritto fino ad oggi, la Dup2 è sempre stata associata a un fenotipo classico della DMD. Tuttavia, sono stati riportati casi di pazienti che pur avendo questa mutazione presentavano un decorso migliore, per esempio mantenendo la capacità di camminare anche dopo i 13 anni di età. Dopo aver identificato tutti i pazienti con questa mutazione seguiti in centri di terzo livello in Italia, abbiamo condotto degli studi preliminari che mostrano come una percentuale non trascurabile di loro abbia un fenotipo più lieve, non spiegabile in base alle conoscenze attuali. Obiettivo di questo progetto sarà quindi approfondire la caratterizzazione clinica dei pazienti con la mutazione Dup2 e chiarire i meccanismi molecolari alla base di questo fenotipo attenuato della malattia, grazie ai campioni biologici raccolti dai pazienti selezionati.

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