Effetti delle mutazioni dei canali del calcio Cav1.2 della sindrome di Timothy (TS1 e TS2) sui disturbi dello spettro autistico

La sindrome di Timothy (ST) è una malattia genetica rara, che si manifesta con malformazioni corporee e disordini neuropsichiatrici. La ST causa aritmia cardiaca, cioè irregolarità del battito del cuore, malformazioni alle dita delle mani, disfunzioni cognitive e autismo, e porta spesso a morte prematura. La ST è stata descritta per la prima volta nel 1990 ma solamente nel 2004 è stato possibile associare la sindrome a una mutazione della proteina Cav1.2, una proteina-canale che si inserisce nella membrana della cellula e regola il flusso del calcio tra l’ambiente esterno e l’ambiente interno cellulare. Quando la cellula riceve uno stimolo elettrico, i canali Cav1.2 si aprono e permettono l’ingresso di ioni calcio in cellule di organi vitali come il cuore, il cervello, i muscoli e le ghiandole endocrine. Ad oggi sono state individuate due mutazioni della proteina Cav1.2 che causano ST, ed entrambe sono localizzate nella porzione della proteina che forma il poro del canale. Le due mutazioni inducono un’apertura incontrollata del canale, con un conseguente aumento del flusso del calcio che entra all’interno della cellula. L’obiettivo di questo progetto è quello di identificare come i cambiamenti dei canali Cav1.2 dovuti alle due mutazioni alterino l’attività neuronale, la maturazione delle reti neuronali cerebrali e la plasticità sinaptica, cioè la capacità del sistema nervoso di modificare le relazioni tra neuroni. Il secondo obiettivo consisterà invece nell’identificare i meccanismi molecolari che regolano i canali Cav1.2 e l’identificazione di nuovi farmaci che consentano di recuperare la normale attività dei canali ST mutati, da impiegare non solo nella ST ma più in generale nei disturbi dello spettro autistico.