Effetti delle mutazioni di Presenilin-1 sul taglio, operato dalla beta-secretasi, della proteina precursore del beta-amiloide e sull’espressione genica. Il substrato dell’eterogeneità fenotipica dell’Alzheimer familiare

La forma familiare ad esordio precoce della malattia di Alzheimer è prevalentemente causata da mutazioni della presenilina 1. Il quadro clinico dei casi che hanno mutazioni della presenilina 1 è molto eterogeneo, nei sintomi che spesso precedono il deterioramento cognitivo. La presenilina 1 è il principale fattore dalla gamma-secretasi, l’enzima cellulare che “taglia” la beta-amiloide dal precursore. L’unico effetto biologico conosciuto delle mutazioni della presenilina 1 è l’aumentata produzione di beta-amiloide 42, la variante molecolare che si accumula nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer ed esercita un effetto tossico sui neuroni. L’aumento di produzione della beta-amiloide 42 non può spiegare l’ampio spettro clinico espresso dalla presenilina 1 mutata. Sulla scorta di nostri studi precedenti abbiamo ipotizzato che le mutazioni della presenilina 1 alterino non soltanto la gamma-secretasi ma anche la beta-secretasi, l’altro enzima coinvolto nella produzione cellulare di beta-amiloide. Il nostro progetto è mirato a verificare questa ipotesi, e a chiarire i meccanismi che mediano l’alterazione della beta-secretasi. Lo studio estenderà le conoscenze delle forme geneticamente determinate della malattia di Alzheimer e consentirà di comprendere meglio i meccanismi che sottendono la produzione di beta-amiloide.