Emocromatosi: dai geni alla clinica e ritorno

L’emocromatosi (HH) è una malattia genetica dovuta a mutazioni a carico di diversi geni che causano una ridotta attivazione dell’ormone regolatore del ferro, epcidina, e, di conseguenza, un eccessivo assorbimento e accumulo di ferro. La genetica molecolare è nota ma il trattamento, basato tuttora sul salasso terapeutico, non è ottimale poiché riduce ulteriormente i livelli di epcidina stimolando l’assorbimento di ferro. Un trattamento in grado di ricondurre epcidina a livelli normali sarebbe la terapia migliore per pazienti affetti da HH. Il nostro progetto si propone di chiarire le interazioni tra proteine HH in modelli cellulari ed animali e di seguire la risposta epcidinica a variazioni di ferro nei pazienti. Più specificamente studieremo in modelli cellulari in vitro: a) la funzione di HJV, il più importante attivatore di epcidina, e le sue interazioni con altre proteine; b) l’effetto delle isoforme di proteine HH sulla regolazione di epcidina, in analogia con gli effetti opposti di HJV solubile e di membrana già dimostrati; c) il potenziale effetto protettivo di HJV ed altre proteine HH nei confronti del ferro. Studi in vivo verranno condotti: a) su un modello murino di emocromatosi-Tfr2, per comprendere meglio la patogenesi molecolare di questa rara forma di HH, importante in giovane età, e le potenziali funzioni delle isoforme di Tfr2; b) in zebrafish, per sviluppare un nuovo modello di studio dei disordini del ferro, sfruttando la particolarmente rapida fase di sviluppo di questo pesce. Infine svilupperemo un trial clinico su pazienti con emocromatosi per comprendere la funzione delle proteine inattive in vivo. La comprensione delle diverse vie regolatorie di epcidina ha implicazioni nella loro manipolazione a fini terapeutici. I risultati di questo progetto sono importanti non solo per pazienti HH ma anche per pazienti con sovraccarico secondario di ferro o anemia da malattie croniche, la cui patogenesi è pure associata alla sregolazione di epcidina.