E’un processo autofagico difettoso la causa della distrofia muscolare dei cingoli 2H?

L'autofagia svolge un ruolo cruciale nell'omeostasi tissutale, garantendo il turnover fisiologico dei componenti cellulari e rimuovendo selettivamente organelli e proteine danneggiate. Di recente è stata individuata una importante relazione funzionale tra il processo autofagico e le distrofia muscolari causate dalla deficienza di collagene di tipo IV. Dati sperimentali ottenuti nel nostro laboratorio suggeriscono che ci possa essere una correlazione tra un difetto di autofagia e un'altra distrofia muscolare, la distrofia muscolare dei cingoli di tipo 2H (LGMD2H). Infatti abbiamo trovato che la proteina TRIM32, la cui mutazione è noto causare la LGMD2H, interagisce con Ambra1, un regolatore positivo dell'autofagia. Basandoci su questa evidenza sperimentale, l'obiettivo di questo progetto è di chiarire se la sindrome LGMD2H sia caratterizzata da un deficit autofagico. A questo scopo, ci proponiamo di esaminare se la proteina TRIM32 è in grado di regolare il processo autofagico modulando l'attività di Ambra1 mediante la loro interazione diretta. Inoltre, valuteremo l'effetto dell'espressione dei mutanti di TRIM32 individuati nella LGMD2H sul turnover delle proteine muscolari mediato dall'autofagia. Infine, valuteremo se l'induzione farmacologica dell'autofagia sia in grado di opporsi in modo efficace alla maggiore sensibilità cellulare al processo di morte cellulare determinato da una diminuita espressione di TRIM32. Nel loro insieme, tali approcci sperimentali permetteranno di raccogliere importanti informazioni sul potenziale utilizzo di composti capaci di stimolare il processo autofagico al fine di prevenire o rallentare la progressione della sindrome LGMD2H.