FishCOLler: generazione di modelli zebrafish della sindrome COL4A1/A2 per lo studio dei meccanismi di malattia e l’identificazione di potenziali bersagli molecolari

Questo progetto è stato finanziato grazie al Bando Spring Seed Grant 2024 dall'Associazione Famiglie COL4A1-A2.

Il collagene 4 A1/A2 è il componente principale delle membrane basali, le strutture che supportano la stabilità dei vasi cerebrali. Mutazioni nei geni COL4A1 e COL4A2, ereditate da un genitore o generate de novo nei pazienti, causano patologie eterogenee, con il coinvolgimento di diversi organi e manifestazioni ed esordio variabili. Sintomi comuni sono le emorragie cerebrali spontanee o indotte da traumi (che, se prenatali, causano cavità cerebrali ed epilessia), cataratta, patologia retinica, renale e motoria. Tuttavia, oggi la comprensione dell’intero spettro di malattia e della patogenicità di varianti geniche “candidate” in COL4A, identificate di continuo in pazienti senza diagnosi, è ancora fortemente limitata. Per garantire una diagnosi differenziale, la prevenzione di conseguenze nefaste e per sviluppare terapie mirate, è fondamentale conoscere l’impatto delle diverse mutazioni sull’organismo umano e comprenderne i meccanismi molecolari e fisiopatologici. A tale scopo, è fondamentale avere a disposizione dei modelli di studio affidabili e che permettano di fare valutazioni robuste su larga scala.  Sebbene i modelli animali esistenti siano stati essenziali per identificare i disordini correlati a COL4A1/A2, procedure lunghe e costose li rendono inadatti a tale scopo. Attraverso questo progetto i ricercatori vogliono generare modelli malattia nel modello zebrafish, unpiccolo pesce d’acqua dolce, geneticamente simile all’uomo e ideale per modifiche e analisi genetiche rapide. Nello specifico, questo modello permetterà di studiare a livello macroscopico l’effetto di alcune mutazioni di COL4A1 sullo sviluppo e la fisiologia del cervello, dei vasi sanguigni, di occhi e muscoli, e la suscettibilità ad emorragie cerebrali ed epilessia. Parallelamente, un’analisi molecolare contribuirà a identificare possibili nuovi bersagli terapeutici. Il progetto genererà una risorsa unica, il modello zebrafish COL4A1, per testare rapidamente le mutazioni dei pazienti al fine di accelerare lo sviluppo di terapie.

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