Fisiopatologia del processamento del fattore di Von Willebrand nella porpora trombotica tromcitopenica con difetto congenito di ADAMTS13. Ricerca di una nuova proteasi che processa il VWF

La porpora trombotica trombocitopenica (PTT) è una malattia caratterizzata da anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia. Si è visto che molti pazienti con PTT non hanno attività di ADAMTS13 (una proteasi che taglia i multimeri del fattore di von Willebrand (VWF)). Sono stati identificati due meccanismi che causano la mancanza di attività di ADAMTS13: un difetto costitutivo dovuto a mutazioni nel gene corrispondente e un difetto acquisito dovuto alla presenza di anticorpi inibitori circolanti. Comunque, nonostante l’assenza di questa proteasi, abbiamo documentato che l’aumentata frammentazione del VWF è l’anomalia più consistente durante la fase acuta della PTT, suggerendo che altri meccanismi possono essere coinvolti nella patogenesi di queste malattie. ADAMTS13 potrebbe non essere l’unica proteasi capace di tagliare i multimeri del VWF. In accordo con questa ipotesi si è visto che il plasma di pazienti in cui ADAMTS13 non è attiva è in grado di tagliare il VWF generando dei frammenti apparentemente normali. Nei pazienti senza ADAMTS13 attiva, una proteasi sconosciuta potrebbe essere responsabile della frammentazione del VWF. Questo porta a speculare che questa proteasi potrebbe generare dei multimeri con un’aumentata capacità di indurre la formazione di trombi. Lo scopo di questo progetto è quello di caratterizzare i frammenti del VWF che si formano nei pazienti con difetto congenito di ADAMTS13, di isolare la proteasi responsabile della frammentazione e di studiarne gli effetti sulla formazione dei trombi. Gli studi proposti in questo progetto serviranno ad avanzare la nostra conoscenza non solo dell’eziologia e la patogenesi delle microangiopatie trombotiche ma anche dei meccanismi generali della regolazione del VWF che sono rilevanti nel processo della trombosi arteriosa.