Funzione e disfunzione a livello presinaptico di LRRK2, una proteina chinasi associata alla malattia di Parkinson

Il gene LRRK2 codifica per una proteina denominata Leucine-rich repeat kinase 2 localizzata nel cervello e altri tessuti del corpo, dalla funzione ancora poco nota. Questa proteina possiede attività enzimatica nota come chinasica, ovvero è capace di trasferire un gruppo fosfato a specifici aminoacidi di proteine target. Il trasferimento del fosfato, chiamato fosforilazione, è un meccanismo comune che le proteine adottano per comunicare e impartire differenti programmi alla cellula. Mutazioni nel dominio chinasico di LRRK2 causano una forma genetica di parkinsonismo che è responsabile di circa l’1-2 per cento di tutti i casi di malattia di Parkinson. I pazienti con mutazioni nel gene LRRK2 solitamente rispondono alla terapia con levodopa, però questo trattamento è solo sintomatico e non cura la causa della patologia. In particolare, mutazioni di LRRK2 portano alla morte neuronale e sembra che sia proprio l’attività chinasica della proteina la responsabile della tossicità neuronale. Per questo motivo l’inibizione farmacologica dell’attività chinasica di LRRK2 è un target farmacologico promettente. Ricerche preliminari del gruppo di Elisa Greggio hanno evidenziato che LRRK2 è parte di una complessa via di segnalazione che modula l’attività neuronale agendo sul meccanismo che regola la trasmissione del segnale nervoso. Sulla base di queste premesse, lo scopo di questo progetto è definire come le mutazioni che interessano l’attività chinasica di LRRK2 hanno un impatto diretto sulle funzioni neuronali e se questi difetti si possano prevenire farmacologicamente.