Generazione di un modello animale e definizione dei meccanismi molecolari della distrofia corneale con amiloidosi

I geni TROP1/M4S1/TACSTD1 e TROP2/M1S1/TACSTD2 codificano per proteine di membrana cellulare che regolano l’ adesione cellulare. Trop-1 è espresso a stadi precoci dello sviluppo e da cellule proliferanti, mentre Trop-2 è espresso da cellule differenziate non proliferanti. Risultati recenti indicano che Trop-1 stimola la crescita cellulare, mentre l’ espressione di Trop-2 la riduce profondamente. Sia Trop-1 che Trop-2 possono indurre morte cellulare (‘morte programmata’). Recentemente, mutazioni del gene umano TROP2/TACSTD2 sono state dimostrate essere la causa della distrofia corneale con amiloidosi nell’ uomo. La patogenesi ed i meccanismi molecolari di questa malattia sono ignoti, e non si sa se un processamento o trasporto alterati di molecole Trop mutate siano all’ origine dell’ accumulo di materiale amiloide in cellule della cornea. Test diagnostici molecolari sono in via di sviluppo, ma non esiste una cura per questa malattia orfana. Una conoscenza insufficiente dei meccanismi di comparsa di questa malattia impediscono lo sviluppo di una cura efficace per gli individui portatori di questa malattia. Lo scopo di questo progetto è di generare un modello animale di distrofia corneale con amiloidosi, in cui studiare i meccanismi molecolari di questa malattia. Abbiamo isolato i geni Trop1 e Trop2 di topo e questi potranno essere utilizzati per inattivare i normali geni murini attraverso un processo chiamato di ‘ricombinazione omologa’. La rimozione dei geni Trop dal genoma di topo permetterà di definirne il ruolo nello sviluppo embrionale e nel ‘mantenimento’ dei tessuti epiteliali dell’ adulto. L’ identificazione di alterazioni in vie di trasduzione del segnale e/o nel processamento o trasporto di molecole Trop mutate saranno importanti nel comprendere il ruolo di queste molecole nella distrofia corneale con amiloidosi. I topi privi di geni Trop serviranno anche per testare farmaci per la cura di questa malattia e per terapia genica.