I segnali scatenati dai difetti di Opa1 nelle cellule gangliari della retina: dall’identificazione alla terapia per l’atrofia ottica autosomica dominante

L'atrofia ottica dominante (ADOA) è una malattia genetica caratterizzata dalla progressiva perdita della vista a partire dalla prima infanzia. Ciò è causato dalla morte delle cellule gangliari della retina, che trasmettono le immagini dall'occhio al cervello. Questa morte è indolore e si verifica a un ritmo costante nel corso degli anni, portando infine alla cecità. Se vogliamo generare farmaci che bloccano questa degenerazione, dobbiamo capire i processi che portano alla perdita di queste cellule. I mitocondri, la "centrale elettrica" delle cellule, non sono solo responsabili della generazione dell'energia di cui le nostre cellule hanno bisogno per vivere, ma sono anche attori chiave in intricate reti di segnali cellulari. Alcune proteine, chiamate dinamine, controllano la forma dei mitocondri e, quando vengono danneggiate, causano gravi malattie. Il difetto genetico dell'atrofia ottica dominante colpisce proprio una di queste proteine, chiamata Opa1. Mentre le nostre conoscenze sulle funzioni di base di Opa1 sono considerevolmente cresciute, non abbiamo ancora un trattamento per arrestare la perdita progressiva della vista nei pazienti con ADOA. La nostra proposta collega lo studio della patogenesi dell'ADOA con una prova di principio preclinica di farmaci che possano interferire con la perdita della vista nell'ADOA. Per identificare farmaci che blocchino la perdita della vista nell'ADOA, adotteremo due approcci: nel primo approccio valuteremo l’efficacia di inibitori di un processo, chiamato autofagia (l'auto-digestione di pezzi della cellula) che abbiamo trovato iperattivato in ADOA. Nel secondo, esamineremo migliaia di farmaci per misurare se sono in grado di migliorare la funzione di un modello di ADOA costruito nel nostro laboratorio. Verificheremo infine se questi farmaci possono ridurre la perdita visiva in un modello murino ADOA. La nostra ricerca fornirà una prova di principio preclinica di approcci farmacologici che possano ridurre la perdita visiva in un modello di ADOA. Sfruttando molteplici approcci farmacologici, espanderemo la potenzialità di offrire un farmaco in grado di arrestare la progressione dell'ADOA. Prevediamo pertanto che al termine di questa ricerca i migliori farmaci validati preclinicamente saranno pronti per entrare in una fase esplorativa come trattamenti per i pazienti con ADOA.