Identificazione dei meccanismi alla base dell’efficacia del colesterolo sui difetti cognitivi precoci nella malattia di Huntington

La malattia di Huntington è una rara malattia ereditaria degenerativa del cervello causata da una mutazione in un singolo gene (HTT), che codifica per la proteina huntingtina. La patologia è caratterizzata da disturbi motori, comportamentali e cognitivi, che compaiono nell'età adulta. Dopo un periodo presintomatico variabile, gli individui portatori della mutazione entrano in una fase preclinica denominata “fase prodromica”, caratterizzata da disturbi cognitivi e del comportamento che compaiono anche 10 anni prima dell'inizio dei sintomi motori. Sebbene i disturbi cognitivi inizino molti anni prima dell'esordio motorio e siano spesso segnalati come gli aspetti più debilitanti, non ci sono farmaci o trattamenti che mitighino o risolvano efficacemente questi aspetti. Una delle disfunzioni identificate precocemente nella malattia è una ridotta produzione di colesterolo nel cervello. Il colesterolo cerebrale è separato dal resto degli organi e tessuti e la sua produzione locale è fondamentale per la funzione sinaptica, cioè il meccanismo di trasmissione dei segnali fra i neuroni, le cellule del cervello. In altre parole, nel cervello di pazienti con malattia di Huntington la minor produzione di colesterolo contribuisce ad alterare la comunicazione (sinaptica) tra neuroni, che iniziano così a non funzionare più e a morire (neurodegenerazione). Recentemente, è stato dimostrato che strategie volte a fornire colesterolo al cervello di modelli murini Huntington prevengono il declino cognitivo nella fase prodromica, ma i meccanismi di tale efficacia sono ancora in gran parte inesplorati. L’obiettivo del progetto della Dr.ssa Valenza, in collaborazione con la prof.ssa Veronica Ghiglieri (Università telematica San Raffaele, Roma) e con il prof. Giovanni Tosi (Università degli studi di Modena), è di comprendere i cambiamenti a livello delle sinapsi e dei circuiti neuronali associati al declino cognitivo nella fase prodromica, identificando quali sono modulati dal colesterolo per prevenire tale deficit. L’identificazione di questi meccanismi e del ruolo del colesterolo a livello molecolare aiuterà non solo a convalidare le strategie basate sul colesterolo come futura opzione terapeutica preventiva per i malati Huntington, ma anche a identificare nuovi e precoci bersagli farmacologici per intervenire prima dell’inizio della neurodegenerazione.