Identificazione dei meccanismi molecolari dipendenti dal gene Arx nel controllo dello sviluppo del cervello e della migrazione neuronale:studio della genesi delle malattie neurologiche Arx dipendenti

I ritardi mentali e le epilessie sono comuni malattie neurologiche che colpiscono il 2-3% della popolazione mondiale. Spesso si manifestano insieme ed hanno una forte componente genetica. In particolare, gli spasmi infantili sono una forma severa di epilessia che esordiscono nell’infanzia e si manifestano come attacchi epilettici a grappoli. Quando associati a specifici difetti del tracciato elettroencefalografico (ipsaritmia) vengono riconosciuti come Sindrome di West. A tutt’oggi questo tipo di patologie sono generalemente resistenti a qualsiasi trattamento medico e la mancanza di modelli biologici limita le sperimentazioni cliniche e la ricerca delle cause fisiologiche. Negli ultimi anni, è stato dimostrato che le mutazioni nel gene Arx sono una causa frequente di queste malattie ed in particolare, sono associate al 9,5% di tutti i casi familiari di ritardo mentale legati al cromosoma X. Quindi le mutazioni in questo gene hanno un forte impatto sociale dovuto sia alla loro relativa alta incidenza e sia per i sintomi severi a cui sono associate. Abbiamo recentemente dimostrato che un difetto di migrazione neuronale è alla base delle malformazioni del cervello descritte nei topolini che mancano del gene Arx. Ci proponiamo di investigare le basi molecolari di questo difetto e di identificare i geni la cui espressione dipende dall’attività di Arx. Questi studi ci permetteranno di capire come viene regolata la migrazione dei neuroni e apriranno nuove frontiere per la cura di queste malattie. Come secondo obiettivo, ci prefiggiamo di generare un nuovo modello animale in cui venga espresso l’espansione di poli-alanine nella proteina di Arx. Questa mutazione è presente in circa il 40% di tutte le malattie causate dal gene Arx. Questi animali rappresenteranno un modello prezioso per comprendere la genesi dei meccanismi patologici legati a questa particolare mutazione e offriranno un contesto biologico dove l’intera cominità scientifica potrà individuare delle nuove cure.