Identificazione di nuovi target farmacologici e di potenziali farmaci per l’atrofia muscolare spinale utilizzando un modello di neurodegenerazione in C. elegans

L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia caratterizzata dalla progressiva degenerazione delle cellule nervose, paralisi e conseguente morte dei pazienti. In base all'età di insorgenza ed alla disabilità motoria la SMA può essere clinicamente suddivisa in diversi tipologie, di cui le principali sono: una grave (I), una intermedia (II) ed una relativamente più lieve (III). Sono state inoltre descritte una forma estremamente più grave, fatale durante la gestazione (tipo 0) ed una forma meno grave, il tipo IV, che si manifesta da adulti, con lieve debolezza muscolare. La SMA è una delle cause più comuni di mortalità infantile ed è dovuta alla mancanza di Smn1, un gene ampiamente studiato, ma il cui nesso con la morte cellulare è ancora ignoto, motivo per cui possibili cure per la malattia sono ancora in fase sperimentale. L'identificazione di geni che interagiscano con Smn1 può fornire nuovi bersagli per la terapia, ma questo è richiesta una conoscenza dettagliata della funzione svolta da Smn1. Noi proponiamo l'uso di un piccolo invertebrato, il verme nematode C. elegans, come modello pre-clinico per identificare rapidamente nuovi geni coinvolti nell’azione di Smn1 e, quindi nuove possibili terapie. C. elegans rappresenta un sistema utile ed a basso costo per studiare i danni causati dalla perdita di Smn1, direttamente a livello di organismo intero, con molti vantaggi sperimentali per una veloce scoperta di nuovi farmaci, con la peculiarità di poter visualizzare le cellule nervose in animali vivi. C.elegans è già stato utilizzato per l'identificazione di farmaci che ripristinano alcune funzionalità dovute a difetti correlati alla SMA. Utilizzando una versione perfezionata di questo modello abbiamo dimostrato che l'acido valproico, un farmaco utilizzato in studi clinici per i pazienti SMA, previene la morte delle cellule nervose. Questi risultati forniscono una forte evidenza del fatto che il modello sviluppato è utile ed unico per studiare la SMA. Usando manipolazioni genetiche, trattamenti farmacologici e analisi fenotipiche vogliamo identificare i modificatori genetici e chimici della funzione di Smn1, concentrandoci sulla prevenzione della morte delle cellule nervose. I dati ottenuti in C. elegans saranno immediatamente verificati in un modello di topo, per valutare l'efficacia dell'approccio proposto e validare questa nuova strategia terapeutica volta a recuperare Smn1 e prevenire la morte delle cellule nervose.