Il ruolo della ceruloplasmina e della ferroportina nel metabolismo del ferro nel cervello. Rilevanza per l’aceruloplasminemia ed altre patologie neurodegenerative

OBIETTIVO. L’obiettivo principale del progetto è capire le basi molecolari della funzione della ceruloplasmina (CP) in relazione alla ferroportina (FPN) nel metabolismo del ferro nel cervello. BACKGROUND. Numerose patologie neurodegenerative sono associate ad un accumulo di ferro nel cervello. Tra esse vi è l’aceruloplasminemia, una malattia genetica rara dovuta a mutazioni del gene della CP, che causa degenerazione della retina, diabete, deficit di coordinazione motoria, movimenti involontari e demenza. La CP è un enzima con attività ferrossidasica che si trova nel sangue ed è coinvolta nei meccanismi di rilascio del ferro dalle cellule insieme alla FPN, proteina transmembrana di trasporto del ferro. Recentemente è stata identificata un’isoforma di CP localizzata sulla membrana degli astrociti (CP-GPI), che è la forma predominante nel cervello. Poiché nell’aceruloplasminemia si ha accumulo di ferro nelle cellule e neurodegenerazione, ciò indica che CP-GPI svolge un ruolo fondamentale. La nostra ipotesi è che CP sia coinvolta nella corretta localizzazione subcellulare di FPN. DESCRIZIONE DEL PROGETTO. 1) studio della localizzazione di FPN quando è prodotta una CP inattiva; 2) silenziamento del gene CP o FPN e analisi della localizzazione del partner molecolare; 3) analisi della capacità di CP secreta di sostituire CP-GPI in linee cellulari che esprimono FPN in presenza o assenza di CP (GPI o secreta); 4) studio funzionale delle CP mutate nell’aceruloplasminemia in linee cellulari che co-esprimono CP-GPI normale o mutata e FPN. 5) identificazione delle interazioni molecolari tra CP-GPI e FPN; 6) analisi dei fattori che regolano l’espressione di CP-GPI e FPN in astrociti. RISULTATI PREVISTI. La comprensione delle basi molecolari del ruolo di CP e FPN nel metabolismo del ferro nel cervello consentirà di sviluppare strategie terapeutiche per la cura dell’aceruloplasminemia e di altre patologie neurodegenerative nelle quali si verifica un accumulo di ferro nel cervello.