Il ruolo della solfatazione dei proteoglicani nello sviluppo ed omeostasi dello scheletro: un approccio in vivo con un modello murino di displasia diastrofica

Mutazioni nel gene di un trasportatore del solfato (DTDST) causano una famiglia di malattie autosomiche recessive che includono in ordine crescente di gravità una forma di displasia epifisaria multipla, la displasia diastrofica (DTD), l’atelosteogenesi di tipo 2 e l’acondrogenesi 1B. Il difetto nel DTDST causa la sottosolforazione dei proteoglicani (PG) della cartilagine che influisce sullo sviluppo scheletrico. Gli studi biochimici finora condotti hanno suggerito che una terapia volta al ripristino di un normale livello di solfato potrebbe migliorare le condizioni dei pazienti. Abbiamo generato un modello murino per una mutazione puntiforme precedentemente riscontrata in un paziente affetto da displasia diastrofica; il paziente presenta marcata bassa statura, anomalie del piede, deformità delle mani, progressiva cifoscoliosi e rigidità articolare. Il fenotipo del topo transgenico dal punto di vista clinico, morfologico e biochimico è risultato simile a quello umano. Il modello animale che abbiamo generato è certamente uno strumento molto utile per lo studio della patogenesi delle malattie legate al DTDST e per lo sviluppo di potenziali terapie. Questi obiettivi non sarebbero perseguibili sui pazienti per ovvie ragioni etiche. Gli obiettivi del progetto sono di studiare: a) come la sottosolfatazione dei PG influenzi la proliferazione ed il differenziamento dei condrociti nella piastra di crescita, b) come la sottosolforazione dei PG provochi il fenotipo osteopenico, c) il ruolo dei PG ad eparan solfato sull’attività dei fattori di crescita, d) altre vie di recupero del solfato per aumentare la solfatazione dei PG. Questi nuovi studi permetteranno di comprendere meglio le basi molecolari delle condrodisplasie legate al DTDST e di sviluppare nuovi trattamenti farmacologici considerando l’età di insorgenza delle alterazioni tessutali e di indirizzare il farmaco verso l’area colpita.